三、诊断方法
到目前为止，NERD主要依赖于症状学特点进行诊断，症状是NERD诊断的必备条件。NERD的症状分为典型症状和非典型症状，而最主要的反流症状是胃灼热，可合并或不合并反流。当患者以胃灼热症状为主诉时，如能排除可能引起胃灼热症状的其他疾病，且内镜检查未见食管黏膜病变时，即可做出NERD的诊断。已有不少研究尝试探讨NERD的客观诊断方法，但均有一定的局限性。
（一）内镜检查
内镜检查可作为诊断EE的“金标准”，但对于NERD只是一个排除性的检查。对于胃灼热患者，进行内镜检查有助于确定有无EE及有无并发症和并发症，如食管裂孔疝、食管炎性狭窄以及食管癌等。目前有学者正在尝试应用放大内镜、染色内镜和共聚焦内镜对NERD进行检查，可显示局部微小病变。周丽雅等应用高清晰内镜对NERD进行诊断研究后认为，NERD在高清晰内镜下锐齿型、破碎型、三角延伸型及舌样延伸型齿状线之一，合并贲门黏膜绒毛样不平，定为内镜阳性的主要指标，贲门松弛是支持诊断的标准。有关通过内镜观察食管黏膜微小病变用于NERD的诊断，目前证据尚不充分，有待进一步研究。
（二）24小时食管pH值监测
24小时食管pH值监测一直以来被认为是诊断GERD的“金标准”，但近年来有报道，只有约50%的NERD患者24小时食管pH值监测显示存在病理性酸反流。我们对82例NERD患者进行24小时食管pH值监测亦显示，只有29.3%的NERD患者存在病理性酸反流。因此，24小时食管pH值监测不能作为诊断NERD的“金标准”，其对NERD的诊断价值见上述有关对NERD亚型的分析。临床上可用于部分试验性PPI治疗无效的患者。
近年来，无线食管pH胶囊的应用使食管pH值监测更为方便，易于接受，且可行食管多部位（远端、近端及下咽部等）及更长时间（48～72小时）监测，在接近生理状态下进行检查，有可能在一定程度上提高酸反流检测的敏感性。无线食管pH胶囊与腔内阻抗技术联合应用对明确在PPI治疗中效果不佳的GERD是否存在非酸反流有一定帮助，但目前国内经验不足。
（三）PPI治疗试验
PPI治疗试验是指使用短程大剂量的PPI作为治疗的试验，用于诊断GERD。一项荟萃分析显示，以内镜诊断或24小时食管pH监测作为“金标准”，PPI治疗试验的敏感性和特异性分别为71%和41%，提示PPI治疗试验虽然具有临床使用价值，但也不能作为精确诊断GERD的试验。与其他检查和诊断试验比较，PPI治疗试验应当是目前临床对NERD最为实用的诊断方法，但对于存在病理性酸反流的NERD，其诊断的特异性和敏感性也只有60%～80%；而对于无病理性酸反流的NERD，其对PPI的反应就更差些。我们最近进行的一个埃索美拉唑治疗GERD的随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究的初步结果亦显示，埃索美拉唑（40 mg，每天1次）治疗NERD有较高的敏感性和特异性。
（四）食管测压(https://www.daowen.com)
通过食管测压，可以了解食管的蠕动功能、食管下括约肌的静息压和一过性食管下括约肌松弛（TLESR）的发生频率，帮助了解食管胃连接部的屏障功能、食管体部清除功能以及上食管括约肌的屏障功能，但不能直接反映反流和诊断NERD。临床上可用来确定食管pH监测电极的放置位置，也可为抗反流手术的术前准备提供帮助，以便排除贲门失弛缓症等动力性疾病。
（五）腔内阻抗技术
腔内阻抗技术可明确反流物的性质（气体、液体或气体液体混合物），与24小时食管pH值监测联合应用可以明确反流物为酸性或非酸性，同时明确反流物与反流症状的关系，可以监测出所有的反流事件，并可对抗反流屏障的功能做出最合理的判断，比两者分别单独应用要有优势。对GERD进行监测可以说明一些问题，但该技术分析系统颇为复杂，而且费用昂贵，较难实施。
（六）食管黏膜活
检远端食管黏膜活检可发现一些反流的典型组织学改变，但其诊断价值一直存在较大的争议。早在1970年有学者就发现，虽然部分GERD在内镜下肉眼观察并无异常，但组织病理学有特征性改变，最为明显的是基底细胞增生、乳头肌延长及食管黏膜内嗜酸性细胞和（或）多形核细胞的浸润等。但Shindlbeck NE等认为，虽然NERD可以出现一些组织学改变，但推荐对NERD进行常规的活检，其组织病理学改变并无助于NERD的诊断。既往的研究认为，食管黏膜的组织学改变对NERD的诊断价值有限，可能与他们的入选标准和组织学判断标准有关。近来有学者发现，食管黏膜的组织学改变对于发现GERD（包括NERD）显微镜下炎症和可修复性损伤是一个准确和可靠的手段。他们对119例GERD（包括59例NERD）进行内镜检查，在齿状线及其上2 cm、4 cm处取活检，判断坏死/糜烂、上皮内嗜酸性细胞/多形核细胞的浸润、基底细胞增生及乳头肌延长等组织学改变情况，发现上述组织学改变存在于96%的EE和76%的NERD患者中。总的来讲，组织学改变诊断GERD的敏感性和特异性分别为84%和85%。
（七）食管黏膜超微结构的改变
最近有研究表明，NERD虽然在内镜下食管黏膜未见损伤，但可能存在超微结构方面的变化。Charles CN等在酸灌注动物食管模型中发现细胞间隙增宽，同时细胞膜电位下降，通透性增大。细胞间隙增宽很可能是食管内酸、胆汁、胃蛋白酶的损伤作用，导致细胞的钠泵功能障碍、通透性降低及水钠潴留。因此，从食管黏膜微观病理结构改变的角度寻找诊断NERD特征性表现，可能对探讨NERD的诊断有较大意义。最近Calabrese C等对28名GERD与十二指肠胃食管反流者进行食管黏膜微观病理结构改变的研究发现，两者细胞间隙亦增宽，并大于对照组，并确定GERD细胞间隙临界值为0.74 μm。有学者认为，食管黏膜细胞间隙增宽是诊断NERD的一个较为敏感的指标。我们也探讨过类似的问题，对10例正常对照组、39例NERD及10例EE患者进行内镜检查并做食管黏膜活检，标本送透射电镜观察。根据24小时食管pH监测结果，将NERD分为病理性酸反流组及生理性酸反流组，发现非糜烂性反流病的细胞间隙明显宽于正常对照组，但与EE无明显差别；NERD病理性酸反流组的细胞间隙明显宽于生理性酸反流组。最近Calabrese发现，对22例NERD患者进行为期3个月或6个月的奥美拉唑（40 mg/d）治疗后，除1例外所有患者增宽的细胞间隙恢复至正常，胃灼热症状也随之消失。虽然作者认为细胞间隙增宽是诊断包括NERD在内的所有GERD患者的一种可靠的客观指标，并建议用于NERD临床试验中判定治疗效果，但它要成为一种临床诊断方法，还有一段距离。
在临床上若患者以胃灼热症状为主诉时，且能排除可能引起胃灼热症状的其他疾病，内镜检查未见食管黏膜病变，即可做出NERD的初步诊断。如PPI试验有效，则基本上可明确诊断。对于PPI治疗无效的病例，可做24小时食管pH和（或）胆汁监测，远端食管黏膜活检可做初步尝试。细胞间隙的测定目前只建议用于科研探索。