哮喘的遗传因素

众所周知，哮喘有非常明确的家族性，表明哮喘的发生与遗传因素有密切的关系，哮喘是一种复杂的具有多基因遗传倾向的疾病。所谓的多基因遗传，是指不同染色体上多对致病基因共同作用，这些基因之间无明显的显性、隐性区别，各自对表型的影响较弱，但具有协同或累加效应，发病与否受环境因素的影响较大。多基因遗传的这些特点使得哮喘具有明显的遗传异质性。哮喘发病还必须有环境因素，如过敏原和激发因素。这就意味着某些群体中发现的遗传易感基因在另外的群体中不一定能发现，从而使得哮喘相关基因的寻找和鉴定成为一个庞大的工程。传统的遗传易感基因研究从病例和家系入手，通过连锁分析或关联分析方法来寻找哮喘相关基因。全国哮喘研究协作组（CSGA）通过对3个种族共140个家系的研究分析，将哮喘遗传易感基因粗略分为三类：①决定变态反应性疾病易感性的HLA-II类分子基因（如6p21-23）；②T细胞受体（TCR）高度多样性与特异性IgE（如14q11.2）；③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因（如11q13，5q31-33）。5q31-33区域内含有细胞因子簇（IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF）、β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体、白细胞三烯（简称白三烯）C4合成酶等多个与哮喘发病相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及炎症的发生发展很重要，因此5q31-33又被称为细胞因子基因簇。

以上基于病例和家系的研究主要缺陷是样本数不够，许多结果不能重复。近年来，单核苷酸多态性（SNP）基因分型技术［也称为全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）］的发展给哮喘的易感基因研究带来了革命性的突破。GWAS不需要大样本的家系研究，同时能得到更有力的统计结果。最近2年，研究者采用GWAS鉴定了多个哮喘易感基因（如表2-1所示），并且能够很好地重复。

表2-1　GWAS鉴定的哮喘易感基因及相关表型研究者

近年来，对哮喘易感基因的研究更进一步深入基因—环境相互作用的领域。比如，内毒素通过衔接TLR4（Toll-like receptor 4）和CD14起作用。基因编码的TLR4可以改变对内毒素的反应，在内毒素浓度较低的环境中，CD14 C-260T等位基因的个体纯合子可延缓哮喘病程的进展，而在内毒素浓度较高的环境中，这种表型可使哮喘的患病率增高。尘螨抗原Der p1可以调节TGF-β基因多态性，改变相应的免疫应答模式而影响哮喘表型。尘螨还可通过改变IL-10和树突状细胞相关核蛋白1（DCNP1）的基因多态性调节抗原特异性IgE的产生。研究发现，被动吸烟增高儿童哮喘发病率与TNF-α基因和染色体17q21区域的SNP有关。(https://www.daowen.com)

哮喘实际上是主要发生在气道的过敏性（即变态反应性）炎症，而变态反应是由免疫功能异常造成的。许多有过敏性（或称特应性）体质的患者，其一级亲属发生各种过敏性疾病（包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、婴儿湿疹、荨麻疹等）的概率比无过敏性体质患者的家庭成员高得多。

既然遗传因素在哮喘的发病中起着重要作用，那么是不是出生后很快就哮喘发作呢？不一定，其规律目前还不很清楚。下一代可以在出生后的婴幼儿期即发病，也可以到成年后才发病，也可以在第三代才出现哮喘患者，即所谓隔代遗传。笔者曾见到一位哮喘患者，其女儿只有过敏性鼻炎症状，毫无哮喘症状，但气道激发和扩张试验显示其有明显的气道高反应性。大约半年以后，因感冒，哮喘开始发作，肺底可闻哮鸣音。