第二节 白血病
一、概述
白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增生失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。
根据白血病细胞的分化程度和自然病程，一般分为急性和慢性两大类。急性白血病（acute leukemia, AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病（chronic leukemia, CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。
根据受累细胞系，AL分为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）和急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）两类；而CL则主要分为慢性髓性白血病（chronic myelogenous leu-kemia, CML）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）等。
（一）发病情况
我国白血病发病率3/10万至4/10万。恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第8位（女）；儿童及35岁以下成人中，居于第1位。
我国AL多于CL（5.5:1），其中AML最多（1.62/10万），其次为ALL（0.69/10万）和CML（0.36/10万），CLL少见（0.05/10万）。男性多于女性（1.81:1）。成人AL以AML多见，儿童以ALL多见。CML在所有白血病患者中约占15%，发病率随年龄增长而升高，中位发病年龄53岁。CLL多发于老年，约90%的患者在50岁以上，女性患者的预后通常好于男性。我国白血病的发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家，尤其是CLL明显低于欧美国家。
（二）病因和发病机制
病因尚不完全清楚。
1.物理因素
X射线、γ射线等电离辐射都有致白血病作用。因强直性脊柱炎而接受放疗的患者、日本广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中，白血病发病率均明显增高。发病风险的高低取决于放射剂量、时间和年龄等。
2.化学因素
职业性接触苯以及含有苯的有机溶剂、接受烷化剂治疗如苯丙氨酸氮芥（美法仑）和亚硝基脲等患者发生白血病的危险性显著增高。部分急性早幼粒细胞白血病（APL）与乙双吗啉治疗银屑病有关。化学物质所致的白血病以AML为多。吸烟亦可能与白血病发病相关。
3.生物因素
人类T淋巴细胞病毒I型（HTLV-1）是第一个被发现与成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）有关的反转录病毒。可以由母亲向胎儿垂直传播，或通过性接触、血制品输注而横向传播。
4.遗传因素
同卵双胎中，如果一人发生白血病，另一人的发病率约1/5，比双卵孪生者高12倍。具有遗传倾向综合征的患者其白血病发病率增高，如Down综合征患者的白血病发病率比正常人高20倍；先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、先天性血管扩张红斑病（Bloom综合征）及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高。
5.其他血液病
某些血液病会进展成白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。
白血病的发生可能是多步骤的，即所谓“二次打击”学说。一般来说，至少有两个阶段：各种原因所致的单个细胞内基因的决定性突变，激活某种信号通路，导致了克隆性异常造血细胞生成和强势增生，凋亡受阻；进一步遗传学改变（如形成某种融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致分化阻滞或分化紊乱，从而引起白血病。
二、急性白血病
急性白血病（AL）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。不成熟的造血细胞大量增生并蓄积于骨髓和外周血，导致正常造血受抑，同时可浸润肝、脾、淋巴结等组织器官，临床表现为一系列浸润征象。病情发展迅速，如不及时治疗，通常数月内死亡。
（一）分类
AL分为急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）两大类。
1.AL法美英（FAB）分型
（1）AML的FAB分型
M0（急性髓系白血病微分化型，minimally differentiated AML）：骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞＜3%；电镜下MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原常为阴性，血小板抗原阴性。
M1（急性粒细胞白血病未分化型，AML without maturation）：原粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型，原粒细胞质中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱性细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90%以上，其中至少3%以上的细胞为MPO阳性。
M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation）：原粒细胞占骨髓NEC的30%～89%，其他粒细胞＞10%，单核细胞＜20%。
我国将M2又分为M2a和M2b，后者由我国学者提出，特点为骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30%。
M3（急性早幼粒细胞白血病，acute promyelocytic leukemia, APL）：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30%。
M4（急性粒—单核细胞白血病，acute myelomonocytic leukemia, AMML）：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30%～80%，各阶段单核细胞＞20%。
M4 Eo（AML with eosinophilia）：除上述M4型的特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中＞5%。
M5（急性单核细胞白血病，acute monocytic leukemia, AMoL）：骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。原单核细胞≥80%为M5a，＜80%为M5b。
M6（红白血病，erythroleukemia, EL）：骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≥30%。
M7（急性巨核细胞白血病，acute megakaryoblastic leukemia, AMeL）：骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性。
（2）ALL的FAB分型。
L1：原幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主，胞浆少，核型规则，核仁小而不清楚。
L2：原幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主，胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显。
L3：原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小一致，胞浆多，内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深，核型规则，核仁清楚。
2.AL世界卫生组织（WHO）分型
WHO分型是基于FAB分型，结合形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）制定而成的，即所谓的MICM分型，其更能适合现代AL治疗策略的制定。
1）AML的WHO分型（2008年）
（1）伴重现性遗传学异常的AML：①AML伴t（8；21）（q22；q22），RUNX1-RUNX1T1；②AML伴inv（16）（p13；1q22）或t（16；16）（p13.1；q22），CBFβ-MYH11；③APL伴t（15；17）（q22；q12），PML-RARα；④AML伴t（9；11）（p22；q23），MLL-MLLT3；⑤AML伴t（6；9）（p23；q34），DEK-NUP214；⑥AML伴inv（3）（q21q26.2）或t（3；3）（q21；q26.2），RPN1-EVI1；⑦AML（原始巨核细胞性）伴t（1；22）（p13；q13），RBM15-MKL1；⑧AML伴NPM1突变（暂命名）；⑨AML伴CEBPA突变（暂命名）。
（2）AML伴骨髓增生异常相关改变。
（3）治疗相关的AML。
（4）非特殊类型AML（AML, NOS）：①AML微分化型；②AML未分化型；③AML部分分化型；④急性粒—单核细胞白血病；⑤急性单核细胞白血病；⑥急性红白血病；⑦急性巨核细胞白血病；⑧急性嗜碱性粒细胞白血病；⑨急性全髓增生伴骨髓纤维化。
（5）髓系肉瘤。
（6）Down综合征相关的髓系增生：①短暂性异常骨髓增生（TAM）；②Down综合征相关的髓系白血病。
（7）母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。
2）ALL的WHO分型（2008年）
（1）前体B细胞ALL（B-ALL）：①非特殊类型的B-ALL（B-ALL, NOS）；②伴重现性遗传学异常的B-ALL：B-ALL伴t（9；22）（q34；q11），BCR/ABL；B-ALL伴t（v；11q23），MLL重排，B-ALL伴t（12；21）（p13；q22），TEL-AML1（ETV6-RUNX1），B-ALL伴超二倍体，B-ALL伴亚二倍体，B-ALL伴t（5；14）（q31；q32），IL3-IGH；B-ALL伴t（1；19）（q23；p13），E2A-PBX1（TCF3-PBX1）。
（2）前体T细胞ALL（T-ALL）。
（3）Burkitt型白血病。
（二）临床表现
起病急缓不一。临床表现主要与正常造血受抑和白血病细胞浸润有关，多无特异性。
1.正常骨髓造血功能受抑表现
白血病细胞大量增生后，抑制了骨髓中正常白细胞（WBC）、血小板（PLT）和红细胞的生成，从而引起相关表现。
（1）发热：半数患者以发热为早期表现，主要与粒细胞缺乏所致的感染或白血病本身发热有关，但后一种情况体温多≤38.5℃。热度从低热至高热不等，热型不定。常见感染部位有上呼吸道、肺部、口腔、肛周及全身（败血症）等。因正常WBC减少，局部炎症症状可以不典型。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，其次为革兰阳性球菌。因伴有免疫功能缺陷，还可能出现病毒、真菌及卡氏肺孢子菌感染等。
（2）出血：40%患者以出血为早期表现，主要与PLT减少和凝血功能异常有关。表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多等。颅内出血可出现头痛、呕吐、双侧瞳孔不对称，甚至昏迷、死亡。约62%AL患者死于出血，其中87%为颅内出血。弥散性血管内凝血（DIC）常见于APL，表现为全身广泛性出血；ALL少见。
（3）贫血：半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于骨髓增生异常综合征（MDS）者。多呈正常细胞性贫血，进行性加重。表现为面色苍白、虚弱、头昏甚至呼吸困难等。年老体弱患者可诱发心血管症状。
2.白血病细胞增生浸润表现
（1）淋巴结和肝脾肿大：淋巴结肿大多见于ALL，以颈、腋下和腹股沟等处多见，一般无触痛和粘连，质地中等。可有轻至中度肝脾大，除非是继发于骨髓增生性肿瘤（如慢性髓性白血病，CML），否则巨脾罕见。
（2）骨骼和关节：常有胸骨下端的局部压痛，提示骨髓腔内白血病细胞过度增生，具有一定特异性。白血病细胞浸润至骨膜、骨和关节会造成骨骼和关节疼痛，儿童多见。骨髓坏死时可引起骨骼剧痛。
（3）粒细胞肉瘤：2%～14%AML患者出现粒细胞肉瘤，又称绿色瘤，因原始细胞聚集于某一部位，富含的MPO使切面呈绿色而得名。常累及骨膜，尤其是眼眶部，引起眼球突出、复视或失明。
（4）口腔和皮肤：牙龈浸润时会出现牙龈增生和肿胀；皮肤浸润时呈蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤，局部皮肤隆起变硬，多见于M4和M5。部分患者具有Sweet综合征表现：发热、肢端皮肤红色斑丘疹或结节，皮肤组织病理检查见皮层大量成熟中性粒细胞浸润。
（5）中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia, CNSL）：多见于儿童、高白血病细胞、ALL和M5患者，常发生在缓解期，少数以CNSL为首发表现。临床无症状或出现头痛、恶心、呕吐、颈项强直、抽搐及昏迷等。脊髓浸润可发生截瘫，神经根浸润可产生各种麻痹症状。由于化疗药物难以透过血—脑屏障，隐藏于CNS的白血病细胞不能有效杀灭，从而导致髓外复发。
（6）胸腺：约10%的ALL患者有前纵隔（胸腺）肿块，多见于T-ALL。巨大的前纵隔肿块压迫大血管和气管，还会引起上腔静脉压迫综合征或上纵隔综合征，出现咳嗽、呼吸困难、发绀、颜面水肿、颅内压增高等表现。
（7）睾丸：常为单侧、无痛性肿大，多见于ALL化疗缓解后的男性幼儿或青年，是除CNSL外又一重要的髓外复发的部位。
（8）其他：胸膜、肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累，可无临床表现。儿童患者的扁桃体、阑尾或肠系膜淋巴结被浸润时，常误诊为外科疾病。
（三）实验室检查
1.血常规
大部分患者WBC增高。WBC＞10×109/L者称为白细胞增多性白血病，WBC＞100×109/L称高白细胞性白血病。也有不少患者WBC计数正常或减少，低者可＜1×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查常见原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多性病例可能阙如。伴有不同程度的贫血，少数病例血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%患者PLT＜60×109/L。
2.骨髓象
骨髓细胞形态学检查是诊断AL的基础。骨髓增生多明显活跃或极度活跃，约10%的AML增生低下，称为低增生性AL。原始细胞占全部骨髓有核细胞≥30%（FAB分型标准）或≥20%（WHO分型标准）。多数病例骨髓象中白血病性的原幼细胞显著增多，而较成熟的中间阶段细胞阙如，并残留少量成熟粒细胞，形成“裂孔”现象。正常的巨核细胞和幼红细胞减少。Auer小体常见于急性髓系白血病，有时可见于AML M4和M5白血病细胞，但不见于ALL。
3.细胞化学
将细胞学和化学相结合，在结构完整的白血病细胞中原位显示其化学成分和分布状况，为鉴别各类AL提供重要依据。常见反应见表5-3。
4.免疫学
根据白血病细胞表达的系列相关抗原确定其来源，如淋巴系T/B、粒—单系、红系、巨核系，后三者统称为髓系。白血病免疫分型欧洲组（EGIL）提出了免疫学积分系统（表5-4），将AL分为四型：①急性未分化型白血病（AUL），髓系和T或B系抗原积分均≤2；②急性混合细胞白血病或急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋巴系抗原）或双克隆（两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋巴系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，髓系和B或T淋巴系积分均＞2；③伴有髓系抗原表达的ALL（My+ALL），T或B淋巴系积分＞2同时髓系抗原表达，但积分≤2，和伴有淋巴系抗原表达的AML（Ly+AML）；髓系积分＞2同时淋巴系抗原表达，但积分≤2；④单表型AML，表达淋巴系（T或B）者髓系积分为0，表达髓系者淋巴系积分为0。
表5-3 常见AL类型鉴别
表5-4 白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）
注：cy，胞浆内；TCR, T细胞受体。
特定的免疫表型与细胞形态、染色体改变存在一定的相关性：如高表达CD34和CD117的白血病细胞往往分化较差；伴t（8；21）的AML常伴有B细胞表面标志CD19和CD79a；M3细胞CD13和CD33强阳性，而HLA-DR表达缺失。
5.细胞遗传学和分子生物学
半数以上AL患者存在染色体核型异常。AML最常见的染色体改变为t（15；17）、t（8；21）、inv（16）、+8、+21等；而成人ALL中最常见的是Ph染色体。许多染色体异常伴有特定基因的改变。例如，M3t（15；17）（q22；q21）系15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARα（维A酸受体基因）形成PML/RARα融合基因。此外，某些AL还存在N-RAS癌基因点突变、活化，抑癌基因P53、Rb失活等。
6.血液生化改变
血清乳酸脱氢酶可增高，AML中M4和M5多见，但增高程度不如ALL。血和尿中尿酸浓度增高，尤其是化疗期间。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，而ALL常降低。如发生DIC或纤溶亢进，则相应的凝血检测异常。合并CNSL时，脑脊液压力增高，WBC增多（＞0.01×109/L），蛋白质增多（＞450mg/L），而糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。脑脊液清浊度随所含的细胞数而异。
（四）诊断和鉴别诊断
1.诊断(https://www.daowen.com)
根据临床表现、血常规和骨髓象特点诊断AL一般不难。但应尽可能完善初诊患者的MICM检查，综合判断患者预后并制定相应的治疗方案。
2.鉴别诊断
（1）类白血病反应：类白血病反应表现为外周血WBC增多，涂片可见中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞会增多。但类白血病有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复；NAP活力显著增高；无Auer小体。
（2）MDS：MDS的RAEB型外周血和骨髓中均可出现原始和（或）幼稚细胞，但常伴有病态造血，骨髓中原始细胞＜20%，易与AL鉴别。
（3）再生障碍性贫血（AA）及特发性血小板减少性紫癜（ITP）：主要与WBC不增多性白血病相区别。根据AL的临床浸润征象和骨髓检查不难鉴别。
（4）传染性单核细胞增多症（infectious monocytosis, IM）：临床表现类似，如发热、淋巴结和肝脾肿大等。外周血出现大量异形淋巴细胞，但形态不同于原始细胞；血清中嗜异性抗体效价逐步上升；可检测出EB病毒标志物；病程短，为自限性疾病。
（五）治疗
AL确诊后根据MICM结果进行预后分层，结合患者基础状况、自身意愿和经济能力等，制定个体化治疗方案并及早治疗。治疗期间，建议留置深静脉导管。适合造血干细胞移植（HSCT）的患者尽早行HLA配型。
1.抗白血病治疗
（1）治疗策略
①诱导缓解治疗：抗白血病治疗的第一阶段，主要是联合化疗使患者迅速获得完全缓解（complete remission, CR）。CR定义为白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L, PLT≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓原粒细胞（原单+幼单核细胞或原淋+幼淋巴细胞）≤5%，M3则要求原粒+早幼粒细胞≤5%且无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常，无髓外白血病。理想的CR状态，白血病免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常均应消失。
②缓解后治疗：争取患者的长期无病生存（DFS）和痊愈。初治时体内白血病细胞数量1010～1012/L，诱导缓解达CR时，体内仍残留白血病细胞，称为微小残留病（minimal residual disease, MRD），数量108～109/L，所以必须进行CR后治疗，以防复发。包括巩固强化治疗和维持治疗。
（2）AML的治疗
①诱导缓解（除M3）：最常用的是阿糖胞苷（Ara-C）联合蒽环/蒽醌类药物组成的“3+7”方案：蒽环/蒽醌类药物，静脉注射，第1天至第3天；联合Ara-C 100～200 mg/（m2・d），静脉滴注，第1～第7天。蒽环/蒽醌类药物主要有柔红霉素（DNR）、米托蒽醌（MIT）和去甲氧柔红霉素（IDA），其中DNR最为常用。提高蒽环/蒽醌类药物剂量或采用高剂量Ara-C（HD Ara-C）不能提高CR率，但对延长缓解期有利。国内采用生物酯碱—高三尖杉酯碱（HHT）联合Ara-C诱导治疗AML, CR率为60%～65%（表5-5）。诱导化疗后早期（+7天）复查骨髓象，根据残留白血病水平和骨髓增生程度及时调整治疗强度，有利于提高诱导缓解率。1个疗程获CR者DFS高，而2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。2个标准疗程仍未CR者，提示患者存在原发耐药，需更换方案，是进行异基因HSCT的适应证。
表5-5 急性白血病常用联合化疗方案
②M3诱导缓解治疗：全反式维A酸（ATRA）25～45 mg/（m2・d）口服直至缓解。治疗机制与ATRA诱导带有PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟有关。ATRA联合化疗可提高CR率、降低维A酸综合征（retinoic acid syndrome, RAS）的发生率和死亡率。RAS多见于M3单用ATRA诱导过程中，发生率3%～30%，可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、水肿、低血压、急性肾衰竭等。初诊时，WBC较高或治疗后迅速上升者易发生RAS。治疗包括暂停ATRA、吸氧、利尿、高剂量地塞米松（10 mg，静脉注射，每日2次）和化疗等。M3合并出血者可输注新鲜冰冻血浆和血小板。国内ATRA+砷剂±化疗也可作为M3一线诱导治疗。
③缓解后治疗：A.初诊时白血病细胞高，伴髓外病变，M4/M5，存在t（8；21）或inv（16）、CD+7和CD+56，或有颅内出血者，应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药；B.AML比ALL的治疗时间明显缩短，但M3用ATRA获得CR后，仍需化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗2～3年。AML CR后可采用HD Ara-C方案（2～3 g/m2，每12 h 1次，静脉滴注3 h）巩固强化，连用6～8个剂量，单用或与安吖啶、MIT、DNR、IDA等联用。伴有累及CBF融合基因的AML适用HD Ara-C巩固强化至少3～4个疗程，长期维持治疗已无必要。建议：A.高危组首选异体HSCT；B.低危组首选HD AraC为主的联合化疗；C.中危组，HSCT和化疗均可采用。自体HSCT（auto-HSCT）适用于部分中低危组患者。
通过多色流式细胞术、定量PCR等技术监测患者体内MRD水平是预警白血病复发的重要方法。巩固治疗后MRD持续高水平或先降后升，往往提示复发高风险。
④复发、难治性AML的治疗：约20%患者标准方案不能获得CR1，同时很多患者2年内会复发，此类患者仍缺乏有效的治疗方式。异基因HSCT（allo-HSCT）是唯一可能获得长期缓解的治疗措施，移植前通过挽救方案获得缓解有利于提高移植疗效。具体方案选择：A.HD Ara-C联合化疗：年龄55岁以下、身体状况及支持条件较好者，可选用。B.新型药物联合化疗：新型烷化剂—cloretazine、核苷酸类似物—氟法拉滨、髓系单克隆抗体以及靶向药物如FLT-3抑制药等。C.年龄偏大或继发性AML可采用预激方案化疗（如粒细胞集落刺激因子G-CSF+阿克拉霉素+Ara-C）。M3复发者用砷剂治疗仍有效。allo-HSCT后复发患者可尝试供体淋巴细胞输注（DLI）、二次移植等。
（3）ALL的治疗
①诱导缓解：长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案，仍是ALL诱导缓解的基本方案，能使50%成人ALL获得CR，但易复发，CR期3～8个月。DVLP方案现为ALL诱导的推荐标准方案[DNR+VCR+左旋门冬酰胺酶（L-ASP）+P]，CR率75%～92%。DVLP加用环磷酰胺（CTX）或Ara-C，可提高T-ALL的CR率和DFS。CTX会致出血性膀胱炎，临床上常用美司钠（mesna）预防。hyper-CVAD作为ALL的诱导治疗，CR率也可达90%以上。高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）+高剂量CHOP（COPADM方案）治疗成熟B-ALL, CR率70%～80%，DFS为50%。对于极高危的Ph+ALL患者，诱导化疗期间联合伊马替尼，不仅提高CR率，还可减少继发耐药的发生。青少年和年轻成人ALL按照儿童治疗方案，酌情增加化疗药物的剂量会疗效更好。
②缓解后治疗：缓解后的巩固强化和维持治疗十分必要。高危或极高危组ALL应首选allo-HSCT。如未行allo-HSCT, ALL总疗程一般需3年。为克服耐药并在脑脊液中达到治疗药物浓度，HD AraC（1～3 g/m2）和HD MTX（2～3 g/m2）已广为应用。HD MTX可致严重的黏膜炎，故治疗的同时需加用亚叶酸钙解救。巯嘌呤（6-MP）和MTX联用是普遍采用的有效维持方案。30%～40%的成人ALL可生存5年以上。
③CNSL的防治：ALL患者CNSL较常见，是最常见的髓外白血病。CNSL防治措施有头颅放疗、鞘内注射化疗药物和高剂量全身化疗。预防一般采用后两种，通常在ALL缓解后开始鞘内注射MTX。对未曾接受过照射的CNSL采用HD Ara-C（或HD MTX）化疗联合CNS照射（12～18 Gy），至少半数病例有效；或者可联合鞘内注射地塞米松、MTX或（和）Ara-C。不过先前有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。
④睾丸白血病治疗：药物疗效不佳，必须进行放射治疗，即使仅有单侧睾丸肿大也要进行双侧照射和全身化疗。
⑤HSCT：auto-HSCT复发率较高，对总体生存（OS）的影响并不优于高剂量巩固化疗，现正在被替代中。allo-HSCT是目前唯一可能治愈ALL的手段，40%～65%患者长期存活。主要适应证为：A.复发难治性ALL；B.第二次缓解期（CR2）ALL：CR1持续时间＜30个月或者CR1期MRD持续高水平；C.CR1期高危或极高危ALL：指伴有染色体畸变如t（9；22）、t（4；11）、+8，初诊时WBC＞30×109/L的前B-ALL和＞100×109/L的T-ALL，达CR时间＞4～6周，诱导化疗6周后MRD＞10-2且在巩固维持期持续存在或不断增高者。
⑥ALL复发治疗：骨髓复发最常见，髓外复发多见于CNS和睾丸。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，随之出现血液学复发；因此髓外局部治疗的同时，需进行全身化疗。ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案，CR2期通常都较短暂（中位时间2～3个月），长期生存率＜5%，应尽早考虑allo-HSCT或二次移植。
（4）老年AL的治疗：大于60岁的AL中，由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见，疗效近30年来未能取得明显进步，治疗更应强调个体化。多数患者化疗需减量用药，有条件的单位应鼓励患者加入临床研究。有HLA相合的同胞供体者可行降低强度预处理HSCT（RIC-HSCT）。
2.一般治疗
（1）紧急处理高白细胞血症：循环血液中WBC＞200×109/L时，患者可产生白细胞淤滞症，表现为呼吸困难、低氧血症、言语不清、颅内出血、阴茎异常勃起等，病理学显示白血病血栓梗死与出血并存。当血WBC＞100×109/L时可使用血细胞分离机（APL除外），快速清除过高的WBC，同时给予化疗药物及水化碱化处理，预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症，减少肿瘤溶解综合征的发生风险。化疗药物可选用所谓化疗前短期预处理方案：AML用羟基脲1.5～2.5 g/6 h（总量6～10 g/d），约36 h；ALL用地塞米松10 mg/m2，静脉注射，联合或不联合其他化疗药物（如CTX）。
（2）防治感染：AL患者常伴有粒细胞减少，特别是在化、放疗后，可持续相当长时间，同时化疗常致黏膜损伤，故患者宜住消毒隔离病房或层流病房，所有医护人员和探访者在接触患者之前应洗手、消毒。G-CSF或粒—单核系集落刺激因子（GM-CSF）可缩短粒细胞缺乏期，适用于ALL；对于老年、强化疗或伴感染的AML也可使用。如有发热，应积极寻找感染源并迅速经验性抗生素治疗，待病原学结果出来后调整抗感染药物。
（3）成分输血：严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb＞80 g/L；但白细胞淤滞时不宜马上输注，以免增加血黏度。PLT过低会引起出血，需输注单采血小板，维持PLT≥10×109/L；合并发热和感染者可适当放宽输注指征。为预防输血反应及输血后移植物抗宿主病（GVHD）的发生，建议成分血经白细胞过滤并经辐照（约25 Gy）处理灭活淋巴细胞后再输注。
（4）代谢并发症：白血病细胞负荷较高者，尤其是在化疗期间，容易产生高尿酸血症、高磷血症和低钙血症等代谢紊乱，严重者会合并高钾血症和急性肾功能损害。因此临床上应充分水化（补液量＞3 L/d，每小时尿量＞150 mL/m2）、碱化尿液，同时予别嘌醇（每次100 mg，每日3次）降低尿酸。无尿和少尿患者按急性肾衰竭处理。
（六）预后
AL若不经特殊治疗平均生存期仅3个月，经过现代治疗，不少患者可长期存活。对于ALL，1～9岁且WBC＜50×109/L者预后最好，CR后经过巩固与维持治疗，50%～70%能够长期生存至治愈。成人ALL预后远不如儿童，3年以上存活率仅30%。年龄较大与白细胞计数较高的AL患者，预后不良。M3若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。AML患者，基因突变情况可能更能提示疾病预后。正常染色体AML伴单独NPM1突变者预后较好；而伴单独FLT3突变者，预后较差。t（8；21）及inv（16）患者预后虽然相对较好，但如同时伴有KIT基因突变则预后较差。此外，继发于放、化疗或MDS的白血病、早期复发、多药耐药者、需较长时间化疗才能缓解、合并髓外白血病者预后均较差。
三、慢性髓性白血病
慢性髓性白血病（CML），惯称慢粒，起病缓慢，多表现为外周血粒细胞显著增多伴成熟障碍，嗜碱性粒细胞增多，伴有明显脾肿大，甚至巨脾。自然病程分为慢性期、加速期和急变期。Ph染色体（Philadel-phia染色体）和BCR/ABL融合基因为其标记性改变。
（一）发病机制
CML患者骨髓及有核血细胞中存在的Ph染色体，其实质为9号染色体上C-ABL原癌基因移位至22号染色体，与22号染色体断端的断裂点集中区（BCR）连接，即t（9；22）（q34；q11），形成BCR/ABL融合基因。其编码的p210BCR/ABL蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化，影响细胞的增生分化、凋亡及黏附，导致CML的发生。粒系、红系、巨核系及B淋巴细胞系均可发现Ph染色体。
（二）临床表现
各年龄组均可发病，中年居多，男女比例3:2。起病缓慢，早期常无自觉症状，往往在偶然情况下或常规检查时发现外周血WBC升高或脾肿大，而进一步检查确诊。
1.一般症状
CML症状缺乏特异性，常见有乏力、易疲劳、低热、食欲减退、腹部不适、多汗或盗汗、体重减轻等。
2.肝脾肿大
脾肿大见于90%的CML患者。部分患者就医时脾已达脐或脐下，甚至伸至盆腔，质地坚实，常无压痛；如发生脾周围炎可有触痛，脾梗死时出现剧烈腹痛并放射至左肩。脾大程度与病情、病程特别是WBC数密切相关。肝肿大见于40%～50%患者。但近年来由于定时接受健康体检，以WBC升高为首发表现的患者增多，而此时肝脾肿大并不明显。
3.其他表现
包括贫血症状、胸骨中下段压痛等。WBC过多可致“白细胞淤滞症”。少见有组胺释放所致的荨麻疹、加压素反应性糖尿病等。
4.加速期/急变期表现
如出现不明原因的发热、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其他髓外器官浸润表现、贫血加重或出血，以及对原来有效的药物失效，则提示进入加速期或急变期。急变期为CML终末期，约10%患者就诊时呈急变期表现，类似于急性白血病（AL）。多数呈急粒变，其次是急淋变，少数为其他类型的急变。
（三）实验室和辅助检查
1.血常规
慢性期，WBC明显增高，多＞50×109/L，有时可达500×109/L，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，晚幼和杆状核粒细胞居多，原始细胞＜2%，嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多。疾病早期PLT正常或增高，晚期减少，可出现贫血。中性粒细胞碱性NAP活性减低或呈阴性，治疗有效时活性恢复，疾病复发时复又下降。
2.骨髓
增生明显活跃或极度活跃，以髓系细胞为主，粒、红比例可增至（10～30）：1，中性中幼、晚幼及杆状粒细胞明显增多。慢性期原始粒细胞＜10%，嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多；红系细胞相对减少；巨核细胞正常或增多，晚期减少。进展到加速期时原始细胞≥10%；急变期≥20%，或原始细胞+早幼细胞≥50%。骨髓活检可见不同程度的纤维化。
3.细胞遗传学及分子生物学改变
Ph染色体是CML的重要标志。CML加速及急变过程中，可出现额外染色体异常，例如，+8、双Ph染色体、i（17q）、+21等，往往早于骨髓形态的进展，对病情演变有警示作用。Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，行荧光原位杂交技术（FISH）或反转录—聚合酶链式反应（RT-PCR）可发现BCR/ABL融合基因。实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR/ABL融合基因，对微小残留病灶（MRD）的动态监测及治疗有指导作用。
4.血液生化
血清及尿中尿酸浓度增高；血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加，与白血病细胞增多程度呈正比；血清乳酸脱氢酶增高。
（四）诊断和鉴别诊断
1.诊断
根据脾肿大，NAP积分偏低或零分，特征性血常规和骨髓象，Ph染色体和（或）BCR/ABL融合基因阳性可诊断。确诊后进行临床分期，WHO标准如下。
（1）慢性期（chronic phase, CP）：无临床症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻和脾大等；外周血WBC增多，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，以晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞＜2%，嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多，可有少量幼红细胞；骨髓增生活跃，以粒系为主，中晚幼和杆状核增多，原始细胞＜10%；Ph染色体和（或）BCR/ABL融合基因阳性。
（2）加速期（accelerated phase, AP），具有下列之一或以上者：①外周血WBC和（或）骨髓中原始细胞占有核细胞10%～19%；②外周血嗜碱性粒细胞≥20%；③与治疗无关的持续性PLT减少（＜100×109/L）或治疗无效的持续性PLT增高（＞1 000×109/L）；④治疗无效的进行性WBC数增加和脾肿大；⑤细胞遗传学示有克隆性演变。
（3）急变期（blastic phase or blast crisis, BP/BC），具有下列之一或以上者：①外周血WBC或骨髓中原始细胞占有核细胞≥20%；②有髓外浸润；③骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇。
2.鉴别诊断
（1）类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤、创伤等疾病。血WBC反应性增高，有时可见幼稚粒细胞，但该反应会随原发病的控制而消失。此外，脾肿大常不如CML显著，嗜酸性和嗜碱性粒细胞不增多，NAP反应强阳性，Ph染色体及BCR/ABL融合基因阴性。
（2）骨髓纤维化（MF）：原发性MF脾脏可显著肿大；外周血WBC增多，但多≤30×109/L；且幼红细胞持续存在，泪滴状红细胞易见。NAP阳性。半数患者JAK2 V617F突变阳性。Ph染色体及BCR/ABL融合基因阴性。
（3）慢性粒—单核细胞白血病（CMML）：临床特点和骨髓象与CML类似，但具有单核细胞增多的特点，外周血单核细胞绝对值＞1×109/L。Ph染色体及BCR/ABL融合基因阴性。
（4）Ph染色体阳性的其他白血病：2%急性髓系白血病（AML）、5%儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）及20%成人ALL中也可出现Ph染色体，注意鉴别。
（5）其他原因引起的脾肿大：血吸虫病、肝病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾肿大，但同时存在原发病的临床特点，血常规及骨髓象无CML改变，Ph染色体及BCR/ABL融合基因阴性。
（五）治疗
治疗着重于CP。初始目标为控制异常增高的WBC，缓解相关症状及体征，而最终目标是力争达到血液学、细胞遗传学和分子生物学三个层次的缓解，避免疾病进展。
1.一般治疗
CP时白细胞淤滞症并不多见，一般无须快速降低WBC，因快速降低白细胞反而易致肿瘤溶解综合征。巨脾有明显压迫症状时可行局部放射治疗，但不能改变CML病程。
2.甲磺酸伊马替尼（IM）
IM为低分子量2-苯胺嘧啶复合物，是一种酪氨酸激酶抑制药（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。其通过阻断ATP结合位点选择性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增生并诱导其凋亡，是第一个用于CML的靶向药物，也是目前CML首选治疗药物。此外，IM还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和C-KIT。IM治疗的7年无事件生存率（EFS）81%，总生存率（OS）86%，而MCyR和CCyR分别为89%和82%。IM主要不良反应为早期WBC和PLT减少，水肿、皮疹及肌肉挛痛等。CP、AP、BP的治疗剂量分别为400 mg/d、600 mg/d、600～800 mg/d。
随着临床开展的深入和时间的推移，IM耐药逐步显现，其定义为：①3个月未获CHR；②6个月未获MCyR或12个月未获CCyR；③先前获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。IM耐药与激酶结构区基因点突变、BCR/ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达等有关。此时可予药物加量（最大剂量800 mg/d），或改用新型TKI，或接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
3.化学治疗
（1）羟基脲（HU）：为周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，持续时间短。常用剂量3 g/d，分2次口服，待WBC减至20×109/L左右剂量减半，降至10×109/L时改为0.5～1 g/d维持治疗。治疗期间监测血常规以调节剂量。不良反应较少，较平稳地控制WBC，但不改变细胞遗传学异常。目前多用于早期控制血常规或不能耐受IM的患者。
（2）白消安（马利兰）：烷化剂的一种，起效慢，后作用长。用药过量或敏感者小剂量应用会造成严重骨髓抑制，且恢复慢。现已少用。
（3）其他：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、靛玉红、砷剂等。
4.干扰素α（α-interferon, IFN-α）
IFN-α具有抗肿瘤细胞增生、抗血管新生及细胞毒等作用。300万单位/天至900万单位/天，皮下或肌内注射，每周3～7次，持续数月至2年。起效慢，WBC过多者宜在第1周至第2周并用HU。CP患者用药后约70%获得血液学缓解，1/3患者Ph染色体细胞减少。与小剂量阿糖胞苷联用可提高疗效。如治疗9～12个月后仍无细胞遗传学缓解迹象，则需调整方案。
5.新型TKI
包括尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼等，特点如下：①较IM具有更强的细胞增生、激酶活性的抑制作用；②对野生型和大部分突变型BCR/ABL细胞株均有作用，但对某些突变型（如T315I）细胞株无效；③常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、水钠潴留、胆红素升高等。目前主要用于对IM耐药或IM不能耐受的CML患者，临床经验仍然在积累中。
6.allo-HSCT
allo-HSCT是目前唯一可能治愈CML的方法，但在TKI问世后地位已经下降。CP患者移植后5年生存率60%～80%。欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）认为患者年龄＜20岁、疾病在12个月内、CP1期、非女供男受者及HLA全相合同胞供者是预后较好的因素。存在移植高风险的患者可先接受IM治疗，动态监测染色体和BCR/ABL融合基因，治疗无效时再行allo-HSCT；IM耐药且无HLA相合的同胞供体时，可予新型TKI短期试验（3个月），无效者再行allo-HSCT。
移植后密切监测BCR/ABL融合基因，若持续存在或水平上升，则高度提示复发可能。复发的主要治疗措施包括：①立即停用免疫抑制药；②药物治疗，如加用IM；③供体淋巴细胞输注（DLI）；④二次移植。
7.AP和BP治疗
推荐首选IM 600～800 mg/d，疾病控制后如有合适供体，应及早行allo-HSCT。如存在IM耐药或无合适供体可按AL治疗，但患者多对治疗耐受差，缓解率低且缓解期短。
（六）预后
CML自然病程3～5年，经历较平稳的CP后会进展至AP和BP。治疗后中位数生存39～47个月，个别可达10～20年，5年OS 25%～50%。预后相关因素有：①初诊时预后风险积分（Sokal 1984或Has-ford 1998积分系统）；②治疗方式；③病程演变。