流行性乙型脑炎
流行性乙型脑炎（epidemic encephalitis B）是由嗜神经的乙型脑炎病毒（encephalitis B virus）引起的一种中枢神经系统的急性传染病。由于该病最早在日本流行，故又称日本脑炎（Japanese encephali-tis）。本病经蚊等吸血昆虫传播，常流行于夏季，主要分布于亚洲及太平洋地区。临床上以高热、意识模糊、抽搐、病理反射及脑膜刺激征为特征，病死率高，后遗症严重，是威胁人类（特别是儿童）健康的重要传染病之一。
一、病原学
乙脑病毒属虫媒病毒乙组的黄病毒科（Flaviviridae），黄病毒属。电镜下病毒颗粒呈球形，直径30～50 nm，其基因为单股正链RNA，长约11 kb，外有脂蛋白包膜，表面有糖蛋白刺突，其内含有血凝素，能凝集鸡红细胞。病毒基因编码的蛋白包括核衣壳蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）和非结构蛋白（NS1～NS5）。E蛋白为糖基化蛋白，是最大的结构蛋白，由500个氨基酸组成，是主要的体液免疫反应靶位，同时也是病毒进入宿主细胞最重要的蛋白，含有神经毒性和神经侵袭性的位点。
乙脑病毒抵抗力不强，对温度、乙醚及酸均敏感。加热100℃2分钟，56℃30分钟均可灭活。易被常用消毒剂如含氯消毒剂、氧化消毒剂、碘酊等所杀灭。病毒对低温和干燥的抵抗力强，用冰冻干燥法在4℃冰箱中可保存数年。
乙脑病毒的抗原性稳定，较少变异，能在乳鼠脑组织传代，亦能在鸡胚细胞、猴肾细胞和Hela等细胞内生长。人与动物感染乙脑病毒后，可产生补体结合抗体、中和抗体及血凝抑制抗体，对这些特异性抗体的检测有助于临床诊断和流行病学调查。
二、流行病学
（一）传染源
乙脑是人畜共患的自然疫源性疾病，人与许多动物（如猪、牛、马、羊、鸡、鸭、鹅等）都可成为本病的传染源。人被乙脑病毒感染后，可出现短暂的病毒血症，但病毒数量少且持续时间短，故人不是本病的主要传染源。动物中的家畜、家禽和鸟类，特别是猪是主要的传染源，仔猪经过一个流行季节几乎100%的受到感染。病毒通常在蚊—猪—蚊等动物之间循环。一般在人类乙脑流行前1～2个月，先在家畜中流行，故检测猪的乙脑病毒感染率可预测当年在人群中的流行趋势。
（二）传播途径
乙脑主要经蚊虫叮咬及吸血传播。其传播媒介是生活在水稻田、沼泽地、水库、水沟里的雌性蚊虫。库蚊、伊蚊和按蚊的某些种类都能传播本病，其中三带喙库蚊是主要的传播媒介，它是同种库蚊中传播乙脑病毒最多的蚊种。在蚊虫将乙脑病毒传给宿主之前，病毒在蚊虫体内有一段潜伏期，在此期，病毒先在其肠道内繁殖，然后移行至蚊唾液增殖，且在唾液中保持高浓度，经叮咬将病毒传给人和动物。蚊感染乙脑病毒后不发病，但可带毒越冬或可经卵传代成为乙脑病毒的长期宿主。此外，被感染的候鸟、蠛蠓、蝙蝠等也是乙脑病毒的长期储存宿主。人类是乙脑病毒的终末宿主。
（三）人群易感性
人对乙脑病毒普遍易感，感染后多数呈隐性感染，且可获得较持久的免疫力。流行地区人群往往经多次隐性感染而获得持久免疫，故发病多为无免疫力的儿童，病例多集中在10岁以下儿童，以2～6岁组发病率最高，婴儿可从母体获得抗体而具有保护作用。近年来由于儿童和青少年广泛接种疫苗，成人和老年人的发病率则相对增加。
（四）流行特征
乙脑主要分布在亚洲及太平洋地区。在我国，仅东北北部、青海、新疆及西藏等地未见本病报告。乙脑在热带地区全年均可发生，在亚热带和温带地区有严格的季节性，80%～90%的病例集中在7、8、9三个月内。本病集中发病少，呈高度散发性。
三、发病机制与病理改变
人被带有乙脑病毒的蚊虫叮咬后，病毒即进入人体，首先在单核—吞噬细胞内繁殖，随后进入血流，引起病毒血症。当被感染者机体免疫力强时，只形成短暂的病毒血症，病毒很快被清除，不侵入中枢神经系统，临床上表现为隐性感染或轻型病例，并可获得终身免疫力。当机体免疫力弱，而感染的病毒数量大及毒力强时，病毒通过血—脑脊液屏障进入中枢神经系统，引起脑实质病变。
乙脑脑组织的损伤机制与病毒对神经组织的直接侵袭有关，其可致神经细胞坏死、胶质细胞增生及炎性细胞浸润。细胞凋亡是乙脑病毒导致神经细胞死亡的普遍机制，此外在乙脑发病时，作为一种防御反应，神经组织中大量产生一氧化氮（NO），虽具有抗病毒效应，但其所诱发的脂质过氧化是引起脑组织损伤的一个重要因素。脑损伤的另一机制则与免疫损伤有关，当体液免疫诱导出的特异性IgM与病毒抗原结合后，就会沉积在脑实质和血管壁上，激活补体及细胞免疫，引起免疫攻击，导致血管壁破坏，附壁血栓形成，脑组织供血障碍和坏死。研究表明，免疫反应产生的大量炎症因子如IL-6、IL-8等可引起脑组织损伤加重，因此免疫反应的强弱与病情的轻重及预后密切相关。
乙脑病变广泛存在于大脑及脑脊液，以大脑、中脑、丘脑的病变最为严重，大脑顶叶、额叶、海马回受侵较显著，脊髓病变最轻。肉眼观察可见软脑膜大小血管高度扩张与充血，脑的切面上可见灰质与白质中的血管高度充血、水肿，有时见粟粒或米粒大小的软化坏死灶。显微镜下可见脑内血管扩张、充血，小血管内皮细胞肿胀、坏死、脱落；神经细胞变性、肿胀与坏死；脑实质肿胀、变性、软化后可发生钙化或形成空洞；胶质细胞增生形成小胶质结节，多位于小血管旁或坏死的神经细胞附近。神经细胞病变严重者常不能修复而引起后遗症。
四、临床表现
潜伏期4～21日，一般为10～14日。病毒初期在单核—吞噬细胞内繁殖，再释放入血，多数人感染后无症状，但血液中抗体可升高，称为隐性感染。部分人出现轻度的呼吸道症状。极少数患者，病毒通过血—脑脊液屏障造成中枢神经系统病变，出现高热、意识障碍、惊厥等脑炎症状。典型患者的病程可分为4期。
1.初期或称为初热期
病程的第1～第3天，此时为病毒血症期。起病急，1～2日体温上升至39～40℃，伴头痛、恶心、呕吐，意识障碍，如精神倦怠、嗜睡。少数患者可出现神志淡漠和颈项强直。小儿可有呼吸道症状或腹泻，极重型患者可迅速出现高热、抽搐、昏迷而进入极期。
2.极期
病程的第4～第10日，突出表现为全身毒血症状及脑实质受损的症状。
（1）高热：是乙脑患者必有的表现。体温常高达39～40℃以上，轻者3～5日，一般7～10日，重型者可达数周。体温越高，热程越长提示病情越重。
（2）意识障碍：大多数人在起病后1～3日出现不同程度的意识障碍，为乙脑早期特异性的表现，发生率可达90%，一般持续1周左右，重型者可持续1个月以上。表现为嗜睡、谵妄、昏迷、定向障碍等，昏迷越早、越深常提示病情越重。
（3）惊厥或抽搐：多见于第3～第5日，是乙脑严重症状之一，发生率约40%～60%。主要因高热、脑实质炎症及脑水肿所致。表现为先出现面部、眼肌、口唇的小抽搐，随后肢体抽搐、强直性痉挛，重型者可发生全身强直性抽搐，历时数分钟至数十分钟不等，均伴有意识障碍。
（4）呼吸衰竭：是乙脑主要的死亡原因。主要是中枢性呼吸衰竭，多见于重型患者，由于呼吸中枢损害、脑实质炎症、缺氧、脑水肿、脑疝、低钠性脑病等原因引起。表现为呼吸表浅、节律不齐、双吸气、叹息样呼吸、呼吸暂停、潮式呼吸以致呼吸停止。外周性呼吸衰竭通常由脊髓病变引起呼吸肌瘫痪或气道阻塞、肺部感染所致，表现为呼吸困难、呼吸频率改变、呼吸动力减弱、发绀，但节律始终整齐。中枢性呼吸衰竭和外周性呼吸衰竭可同时存在。脑疝患者根据发生的位置可有其特异性表现。小脑幕切迹疝（颞叶疝）表现为患侧瞳孔先缩小，随病情进展而逐渐扩大，患侧上眼睑下垂、眼球外斜，病变对侧肢体肌力减弱或麻痹，病理征阳性；由于脑干受压，可出现生命体征异常。枕骨大孔疝（小脑扁桃体疝）的生命体征紊乱出现较早，意识障碍出现较晚。患者可早期出现呼吸骤停而死亡。
高热、抽搐及呼吸衰竭是乙脑极期的三联征，常互为因果，相互影响，加重病情。多数患者在本期末体温下降，病情改善，进入恢复期；少数患者因严重并发症或脑部损害严重而死于本期。
（5）循环衰竭：少见，表现为血压下降、脉率细速、休克和胃肠道出血。产生原因多为心功能不全、有效循环血量减少、消化道失血、脑水肿和脑疝等。
3.恢复期
极期过后患者体温逐渐下降，神经系统症状和体征逐渐好转，体温常在2～5日降至正常，一般2周左右完全恢复，重型患者需1～6月才能逐渐恢复。有的患者有一短期“精神呆滞段”，以后言语、表情、运动及神经反射逐渐恢复正常。此阶段可表现为：持续低热、多汗、失眠、痴呆、失语、流涎、吞咽困难、瘫痪等，但经积极治疗后，常可在6个月内恢复，如半年后上述症状仍不能恢复，称后遗症。
4.后遗症期
经过积极治疗后，仍约有5%～20%的重型乙脑患者留有后遗症。主要表现为失语、肢体瘫痪、意识障碍、精神失常、痴呆和癫痫等。继续积极治疗，可有不同程度的恢复。
根据乙型脑炎病情轻重，临床可分为4型。
（1）轻型：体温在39℃以下，神志始终清楚，无抽搐，可有轻度嗜睡，头痛及呕吐症状不严重，脑膜刺激征不明显。多在1周内恢复，无后遗症。
（2）中型（普通型）：体温在39～40℃，有意识障碍如昏睡或浅昏迷，偶有抽搐，头痛、呕吐，脑膜刺激征明显，病理征可阳性。病程7～14天，多无恢复期症状。
（3）重型：体温持续在40℃以上，昏迷，有反复或持续性抽搐，瞳孔缩小，浅反射消失，深反射先亢进后消失，病理征阳性，常有神经系统定位症状和体征，可有肢体瘫痪和呼吸衰竭。病程多在2周以上，恢复期常有不同程度的精神异常及瘫痪表现，部分人可有后遗症。
（4）极重型（暴发型）：本型少见。起病急骤，体温常于1～2天内升至40℃以上，反复或持续性强烈抽搐，伴深度昏迷，迅速出现中枢性呼吸衰竭及脑疝，病死率高，多在极期中死亡，幸存者常留有严重后遗症。
五、实验室检查
（一）血常规
白细胞计数一般在（10～20）×109/L，中心粒细胞增至80%以上，核左移，嗜酸性粒细胞减少，少数患者血常规可正常。
（二）脑脊液
外观无色透明或微混浊，压力增高，白细胞计数增加，多数在（0.05～0.5）×109/L，少数可高达1×109/L以上，或始终正常；早期以中性粒细胞为主，随后则淋巴细胞增多。白细胞计数的高低与病情轻重及预后无关。蛋白轻度增高，糖正常或偏高，氯化物正常。脑脊液中免疫球蛋白测定有助于鉴别诊断。
（三）血清学检查
（1）特异性IgM抗体测定：该抗体在病后3～4天即可出现，脑脊液中最早在病程第2天即可检测到，2周时达高峰，可作为早期诊断指标。检测的方法有酶联免疫吸附试验（ELISA）、间接免疫荧光法、2-巯基乙醇（2-ME）耐性试验等。
（2）补体结合试验：补体结合抗体为IgG抗体，具有较高的特异性，多在发病后2周出现，5～6周达高峰，抗体水平可维持1年左右，不能用于早期诊断，主要用于回顾性诊断或流行病学调查。
（3）血凝抑制抗体试验：血凝抑制抗体出现较早，一般在病后4～5天出现，2周时达高峰，抗体水平可维持一年以上。敏感性高，方法简便快捷，但试验要求严格，可出现假阳性反应（乙脑的凝血素抗原可与同属病毒登革热病毒、黄热病病毒出现弱的交叉反应），可用于临床诊断及流行病学调查。(https://www.daowen.com)
（四）病原学检查
（1）病毒分离：病初可取血清或脑脊液接种乳鼠以分离病毒，但由于乙脑病毒主要存在于脑组织中，血及脑脊液中不易分离出病毒，故阳性率较低。在病程第一周内死亡病例的脑组织中可分离到病毒。
（2）病毒抗原及核酸的检测：在组织、血液或其他体液中通过直接免疫荧光或聚合酶链反应（PCR）可检测到乙脑病毒抗原或特异性核酸，即可作出确诊。
六、并发症
以支气管肺炎最为常见，多因昏迷患者呼吸道分泌物不易咳出或应用人工呼吸器后所致。其次为肺不张、败血症、尿路感染、压疮等，重型患者应警惕应激性胃黏膜病变所致上消化道大出血的发生。
七、诊断
根据流行病学资料、临床症状和体征以及实验室检查结果的综合分析进行诊断，但确诊则需要依靠抗体检查或病原分离。
1.流行病学
在乙脑流行区居住，在蚊虫叮咬季节发病或发病前25天内在蚊虫叮咬季节到过乙脑流行区。乙脑流行有明确的季节性和地域性，常发生于夏秋季，10岁以下儿童多见，近年来成人发病有增加趋势。
2.临床特点
乙脑起病急，可有高热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征阳性等临床表现。
3.实验室检查
结合血常规、脑脊液检查、血清学检查，尤其是特异性IgM抗体检测有助于诊断。急性期抗乙脑病毒IgM抗体阳性者，或恢复期血清中抗乙脑病毒IgG抗体或中和抗体滴度比急性期上升大于4倍者，或检测到乙脑病毒抗原、特异性核酸者均可明确诊断。
八、鉴别诊断
1.中毒性菌痢
本病多见于夏秋季，且10岁以下儿童发病率高。但本病起病较乙脑更急，病初胃肠道症状出现之前即可有高热、神经系统症状（抽搐、惊厥、昏迷）和感染性休克，一般无脑膜刺激征，脑脊液多正常。大便或灌肠液可见镜下红细胞、脓细胞及巨噬细胞，培养有痢疾杆菌生长，可与乙脑相鉴别。
2.化脓性脑膜炎
症状类似乙脑，但冬春季多见。病情发展迅速，重症患者在发病1～2天内即进入昏迷，多以脑膜炎的表现为主，脑实质的病变表现不突出，脑脊液呈细菌性脑膜炎改变，涂片和培养可找到细菌，早期不典型病例，不易与乙脑鉴别，需密切观察病情和复查脑脊液。
3.结核性脑膜炎
无季节性，起病缓慢，病程长。常有结核病史，脑膜刺激征较明显，而脑实质病变表现较轻。脑脊液检查表现为蛋白明显增高，氯化物明显下降，糖降低，薄膜涂片和培养可检出结核杆菌。胸片等影像学检查可发现结核病灶。
4.钩端螺旋体病
本病脑膜炎型易与乙脑混淆，但本病多有疫水接触史，多有乏力、腓肠肌痛、结膜充血、腋下或腹股沟淋巴结肿大。
5.其他
其他病毒性脑膜炎、脑型疟疾、脑血管意外、脊髓灰质炎等，应根据发病地区、临床表现及实验室检查予以鉴别。
九、治疗
目前尚无特效的抗病毒治疗药物，乙脑病情重，变化快，早期可试用利巴韦林、干扰素等。同时采取积极的对症支持治疗，维持水和电解质平衡，密切监测病情变化，处理好高热、抽搐，控制脑水肿和呼吸衰竭等危重症状，以降低死亡率及减少后遗症的发生。
1.一般治疗
病室应安静，室温控制在30℃以下。密切监测患者精神、意识、体温、生命体征及瞳孔的变化。补充足够的营养和维生素，重型患者静脉输液不宜过多，以免加重脑水肿，一般成人每天补液1 500～2 000 mL，儿童每天50～80 mL/kg，同时给予补充钾盐，纠正酸中毒。昏迷的患者应定时翻身、拍背、吸痰以防止肺部感染及压疮的发生，抽搐的患者应设防护栏以防坠床。
2.对症治疗
高热、抽搐、呼吸衰竭是危及患者生命的三大主要症状，并且互为因果，恶性循环。因而及时控制高热、抽搐、呼吸衰竭是抢救乙脑患者的关键。
（1）降温：高热患者采用物理降温为主，药物降温为辅，使体温控制在38℃以下。物理降温包括冰敷额部、枕部和体表大血管部位，如腋下、颈部及腹股沟等处，30%～50%乙醇或温水擦浴，冷水灌肠等。降温不宜过快、过猛，禁用冰水擦浴，以免引起寒战和虚脱。药物降温应防止用药过量导致大量出汗而引起循环衰竭。必要时可采用亚冬眠疗法，肌内注射氯丙嗪及异丙嗪各0.5～1 mg/kg，每4～6 h一次，疗程一般为3～5天。同时加用物理降温，使体温降至38℃以下。氯丙嗪的缺点是导致呼吸道分泌物增多，抑制呼吸中枢及咳嗽反射，以致痰堵，故用药过程中应保持呼吸道通畅，密切监测生命体征。
（2）惊厥或抽搐处理：根据病因采取对症措施。①高热所致者，以降温为主。②脑水肿或脑疝所致者，给予脱水治疗，一般可用20%甘露醇静脉滴注或推注（20～30分钟内），每次1～1.5 mg/kg，根据病情可每4～6 h重复使用，或可加50%葡萄糖、呋塞米、肾上腺皮质激素静脉注射，注意水与电解质平衡。③因缺氧所致者，应及时吸痰，保持呼吸道通畅，必要时可做气管切开。④脑实质病变引起的抽搐，可给予镇静剂或亚冬眠疗法。镇静剂在有抽搐先兆时即予以应用，并及时停药，注意给药时间。常用的镇静剂有地西泮，成人每次10～20 mg，儿童每次0.1～0.3 mg/kg（每次不超过10 mg），肌内注射或缓慢静脉注射，还可用水合氯醛鼻饲或灌肠，成人每次0.5～1 g/kg，儿童每次60～80 mg/kg（每次不超过1 g）。巴比妥钠可用于预防抽搐频繁的抽搐，可加用氢化可的松治疗。⑤电解质紊乱所致者，低钙引起的抽搐应及时补充钙剂，脑性低钠引起者可用3%的生理盐水静注。
（3）呼吸衰竭：可采取以下措施。①保持呼吸道通畅：定时吸痰、翻身拍背，必要时可用化痰药（α-糜蛋白酶、沐舒坦等）和糖皮质激素雾化吸入，必要时可采用气管插管及气管切开建立人工气道。②氧疗：增加吸入氧浓度来纠正患者缺氧状态，一般用鼻导管或面罩给氧。③应用脱水剂：脑水肿所致者应加强脱水治疗。④中枢性呼吸衰竭时可使用呼吸兴奋剂：首选洛贝林，成人每次3～6mg，儿童每次0.15～0.2mg/kg，肌内注射或静脉滴注；亦可选用尼可刹米，成人每次0.375～0.75 g，儿童每次5～10 mg/kg，肌内注射或静脉滴注；其他如盐酸哌醋甲酯（利他林）、二甲弗林（回苏林）等可交替或联合使用。⑤改善微循环：使用血管扩张剂可改善脑循环、减轻脑水肿、解除血管痉挛和兴奋呼吸中枢。常用东莨菪碱，成人每次0.3～0.5 mg，儿童每次0.02～0.03 mg/kg，或山莨菪碱，成人每次20 mg，儿童每次0.5～1 mg/kg，加入葡萄糖液中静脉滴注，10～30分钟重复一次，一般1～5天；此外还可使用阿托品，酚妥拉明等。纳洛酮是特异性的吗啡受体拮抗剂，对退热、止痉、神志转清、纠正呼吸衰竭等有较好的作用，可早期应用。
（4）循环衰竭处理：给予补充血容量，应用升压药、强心剂、利尿药等，同时注意电解质平衡。
（5）其他：肾上腺皮质激素的使用目前尚未统一。有人认为激素具有抗炎、退热、降低毛细血管通透性和减少渗出，降低颅内压和防止脑水肿等作用。有人认为激素可抑制机体的免疫功能，增加继发感染机会，且疗效不显著。临床上应根据具体情况在重型患者的抢救中酌情使用。
3.恢复期和后遗症治疗
此期应加强护理，防止压疮和继发感染，进行适当锻炼，或结合物理疗法、中医治疗等。
十、预后
病死率在10%左右，轻型及普通型患者大多可恢复。重型患者病死率仍在20%以上，大多发生于极期。大多死于重度脑水肿、中枢性呼吸衰竭、脑疝等，幼儿及老年重型患者病死率高，存活患者可有5%～10%发生后遗症。
十一、预防
乙脑的预防应采取灭蚊、防蚊及预防接种为主的综合措施。
1.控制传染源
及时隔离、治疗患者，直至体温正常方可解除隔离。注意搞好饲养场所环境卫生，人畜居地分开。
2.切断传播途径
防蚊灭蚊是预防乙脑病毒传播的重要措施。猪是乙脑传播的主要中间宿主，乡村及饲养场所要积极做好牲畜场的环境卫生，有条件的对母猪及家禽进行疫苗接种，并注意使用蚊帐等措施防止被蚊虫叮咬。
3.保护易感人群
接种乙脑疫苗是保护易感人群强有力的措施。目前被推荐的乙脑疫苗是日本鼠脑提纯灭活疫苗和中国地鼠肾细胞灭活疫苗。我国使用的是后者及减毒活疫苗，保护率可达60%～90%。接种对象主要是10岁以下儿童和从非流行区进入流行区的人员，一般接种2次，间隔7～10天，第二年可加强注射一次，连续3次加强后，可获得较持久的免疫力。我国目前大规模生产的减毒活疫苗价格低廉，不良反应少，免疫原性良好。