急性有机磷杀虫剂中毒

第一节　急性有机磷杀虫剂中毒

急性有机磷杀虫剂中毒（acute organophosphorous poisoning, AOPP）是指机体在无保护措施或非正常接触有机磷杀虫剂，致使乙酰胆碱酯酶活性受到抑制引起体内乙酰胆碱蓄积，胆碱能神经受到持续冲动而导致的一系列以毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状为主要特征的人体器官功能紊乱，严重患者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。我国现有农药生产厂家2 000家，农药品种近800种，农药原药产量为75万吨，居世界第二，其中除草剂占农药总量的25%，杀虫剂占56%，其他（包括非法农药）占19%。由于有机磷杀虫剂的生产、运输和使用不当以及误服、自服可发生急/慢性中毒，临床急诊以及危重病例较为常见，占急性中毒的49.1%，占中毒死亡人数的83.6%。

一、概述

有机磷杀虫剂绝大多数为油状液体，纯品为黄色，遇碱性溶液易分解失效。具有大蒜气味，是临床上对接触中毒者鉴别诊断的重要依据之一。但乐果乳油等用苯作溶剂，苯进入人体后大部分由呼吸道排出，故乐果中毒患者，其呼出气、呕吐物或被污染物均可混有较浓的苯气味。几乎所有的有机磷农药都具有高度经皮毒性，即使属低毒类的敌百虫，也可因小量的持续的吸收而引起中毒。

（一）化学结构

有机磷杀虫剂毒性大小与其化学结构有关（图11-1）。在其化学结构通式中，若Y为氧原子，则称为磷酸酯，是胆碱酯酶的直接抑制剂，在机体内不需经过氧化，即可与胆碱酯酶直接结合，其反应速率很快，如对氧磷反应速率比对硫磷快1 000倍。在临床上这类化合物急性中毒时，潜伏期就较短。如Y为硫原子则称为硫代磷酸酯，是胆碱酯酶间接抑制剂，当其进入机体内后需经脱硫氧化反应，使P-S键转变成P-O键，才能抑制胆碱酯酶活性，这种氧化增毒反应在昆虫要比高等动物强烈和快速得多。因脱硫氧化反应主要是在肝脏微粒体氧化酶系统的参与下进行，所以凡能影响其氧化酶活性的因素，均可增强或减弱其氧化增毒反应。

（二）毒性分级

有机磷农药对温血动物具有毒性，且不同品种的毒性差异较大。根据大鼠有机磷中毒灌胃模型所得急性半数致死量（LD50），将国产有机磷杀虫剂分为剧毒、高毒、中毒、低毒四大类（表11-1）。常见剧毒类有甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、内吸磷（1059）等，高毒类有氧化乐果、甲基对硫磷、甲胺磷，中毒类有敌敌畏、乐果等，低毒类有马拉硫磷、辛硫磷等。

表11-1　我国有机磷农药急性毒性分类标准

（三）毒物的吸收、代谢及排出

有机磷农药可经消化道、皮肤、黏膜、呼吸道吸收，进入机体后经肝脏氧化，大部分毒物经氧化后转变为毒性较低或无毒物质，此过程称为解毒。但少数毒物如对硫磷、乐果、马拉硫磷等经氧化后毒性大增，但进一步代谢后可失去毒性。此外有机磷农药在体内的代谢过程还包括水解、结合反应，最终排出体外。排泄途径主要为肾脏，少量经粪便排出，呼出气中也有微量排出。

二、病因及发病机制

（一）中毒途径

有机磷中毒包括经消化道、呼吸道、皮肤黏膜3种途径，生产和使用过程中中毒以皮肤黏膜多见，其次为呼吸道。生活中的中毒患者以误服（被农药污染的水源、食物、蔬果等）及自服经消化道中毒为主要途径。

（二）发病机制

有机磷杀虫剂进入机体内主要表现对乙酰胆碱酯酶（真性胆碱酯酶）和丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）具有强力的抑制作用，有机磷以其磷酰根与酶的活性部分紧密结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），从而失去水解乙酰胆碱（Ach）的能力，造成组织中乙酰胆碱过量蓄积，使中枢神经系统和胆碱能神经过度兴奋，而后抑制或衰竭，引起一系列症状和体征（图11-2）。

（三）中毒酶的转归

中毒酶（磷酰化胆碱酯酶）可以向3个方向转化：一是整个磷酰残基脱落，CHE自动恢复其水解Ach活性，称为自动活化反应，但该反应速度较慢，红细胞CHE的恢复每天约为1%，相当于红细胞的更新周期，而血浆中CHE活性恢复亦需月余；二是磷酰残基的部分基团脱落，CHE失去活性即“老化”反应；三是当上述两个转化反应尚未发生时，如果应用CHE重活化剂促进中毒酶的磷酰基脱落而重新恢复为自由酶，称为重活化反应。前两者是自然转归，后者是采用人工手段造成的重要转归。因此，及早应用重活化剂使中毒酶恢复活力是有机磷农药中毒治疗的根本措施。重活化机制见图（图11-3）。

三、临床表现

有机磷农药中毒，病史明确者诊断较容易，而非生产性有机磷农药中毒多因病史不详，症状不典型，往往造成误诊误治。

（一）病史

注意询问有无使用、保管、配制、喷洒、包装、装卸有机磷杀虫剂的病史，或食用被有机磷杀虫剂污染的食物（误服、自服）等；同时应了解服用过何种有机磷杀虫剂、服用量和时间，服用时是否饮酒、进餐等，并寻找盛用农药的容器。

（二）症状

有机磷农药中毒引起的症状及严重程度与患者的健康状况、毒物剂量及侵入途径有关。通常潜伏期短，可通过消化道、皮肤、呼吸道侵入机体，发病愈早病情愈重。皮肤接触后，多数患者4～6 h开始出现症状。经呼吸道吸入者多在30～45分钟内发病。而经消化道摄入大量的有机磷农药者，多在20分钟甚至5分钟左右发病，且临床症状很不一致，通常以恶心、呕吐等消化道症状明显，但危重患者却以中枢神经系统抑制症状为主，严重患者甚至死亡。主要临床表现为毒蕈碱样、烟碱样症状及中枢神经系统症状（图11-4）。此外，还包括脏器损伤相关表现及有机磷中毒特殊表现：反跳、中间综合征。

1.毒蕈碱样症状（muscarinic symptoms, M样症状）

（l）眼：典型表现为瞳孔缩小，严重中毒者可呈针尖样瞳孔，对光反射消失。但4%～6%患者可出现暂时性瞳孔散大然后缩小的现象，如敌敌畏经皮肤吸收中毒时，患者较晚出现瞳孔缩小的症状。故瞳孔缩小不宜作为早期诊断的主要依据。同时，部分患者还可出现眼痛、视力模糊等不适。

（2）腺体：腺体分泌增多，如唾液腺、汗腺、鼻黏膜腺支气管腺等，主要表现为流涎、出汗、流泪、流涕，严重患者可见口吐白沫，大汗淋漓等。

（3）呼吸系统：由于支气管平滑肌痉挛和腺体分泌增多，引起支气管阻塞、水肿，患者出现不同程度的呼吸困难，甚至肺水肿，最终可因周围性或中枢性呼吸衰竭而死亡。严重患者常在病程中发生窒息，也可在急性期症状缓解后，突然发生窒息死亡。

（4）消化系统：有机磷农药中毒后，患者胃肠黏膜受刺激，平滑肌的收缩、蠕动加强，患者出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁等症状，其中以呕吐最为常见，严重者可出现应激性溃疡。

2.烟碱样症状（nicotinic symptoms, N样症状）

中度中毒早期患者可发生骨骼肌纤维颤动，常见于眼睑、颜面肌、舌肌等部位，随病情进展逐渐发展至全身，如出现牙关紧闭、颈项强直、全身肌肉抽搐、肌无力，最终因呼吸肌麻痹而死亡。

3.神经系统症状

（1）中枢神经系统症状：早期可见头晕、头痛、乏力、意识模糊、昏迷和抽搐等，晚期患者可发生脑水肿、呼吸抑制。

（2）迟发性多发性神经病（organophosphate induced delayed polyneuropathy, OPIDP）：少数患者在急性症状恢复后2～4周内，出现与胆碱酯酶抑制无关的一种毒性反应，其可能原因是有机磷杀虫剂抑制神经靶酯酶（NTE）并使其老化所致。主要表现为进行性四肢麻木、刺痛，对称性手套、袜套型感觉异常，伴四肢无力。重症患者还可出现四肢肌肉萎缩，腱反射减弱或消失，足下垂。通常下肢病变重于上肢。肌电图提示神经电位和运动神经传导速度明显减慢。

4.心、肝、肾损害和胰腺炎症状

（1）不同程度的心肌损害：心电图可表现为期前收缩、传导阻滞、ST-T改变、QT间期延长等，QT间期延长者预后较无QT延长者差。同时心肌酶可出现不同程度的升高。

（2）肝损害：血清转氨酶升高，可伴肝脏增大、黄疸。

（3）肾损害：蛋白尿，血尿，重症患者可出现急性肾功能衰竭。

（4）胰腺损害：无痛性急性胰腺炎较常见，不易被察觉，但实验室检查血清淀粉酶和脂肪酶升高，影像学出现相应改变。

5.中间综合征（intermediate syndrome, IMS）

常发生在急性中毒后24～96 h内，即急性中毒胆碱能危象控制后、迟发性神经病变之前，故而得名。急性中毒累及脑神经3～7和9～12支配的肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉及呼吸肌后，出现不能抬头、上下肢抬举困难、不能睁眼和张口、吞咽困难、声音嘶哑、复视、咀嚼不能、转颈和耸肩困难、伸舌困难等。严重时可出现呼吸肌麻痹和呼吸衰竭，后者是IMS致死的主要原因。神经肌电图检查发现，IMS可能系突触后神经肌肉接头功能障碍所致。

6.反跳

急性中毒后2～8天，患者症状已经缓解或控制后，突然再次昏迷，出现肺水肿，最终死亡的现象，称为“反跳”，经口服中毒和中重度中毒患者易发生反跳，而经皮肤吸收和轻度中毒患者则较少见。反跳发生前多有先兆，如精神萎靡、面色苍白、皮肤湿冷、胸闷、气短、轻咳、肺部湿啰音、血压升高、瞳孔缩小、心率缓慢、流涎、肌束震颤等。重度中毒症状甚至可出现多脏器衰竭。出现反跳的可能原因是：①与毒物清除不彻底，继续被吸收有关；②农药种类如久效磷、氧乐果等复能剂治疗效果不佳；③阿托品停用过早或减量过快；④复能剂注射速度太快或剂量过大。(https://www.daowen.com)

急性有机磷杀虫剂中毒患者的临床表现分为三度。①轻度中毒：头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视力模糊、无力等，瞳孔可能缩小。血液胆碱酯酶活性一般在50%～70%。②中度中毒：除上述轻度中毒症状外，有肌肉震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎，腹痛、语言不清、行路蹒跚、神志模糊、血压升高，血液胆碱酯酶活性一般在30%～50%。③重度中毒：除上述症状加重外，瞳孔小如针眼，肌肉颤动，呼吸极度困难，肺水肿，发绀，大小便失禁，昏迷，呼吸肌麻痹，部分患者出现脑水肿，血液胆碱酯酶活性一般在30%以下。

（三）实验室检查

（1）全血胆碱酯酶活力测定：红细胞胆碱酯酶（CHE）为真性CHE（AchE），血浆CHE为假性CHE（BCHE），不能水解Ach。CHE主要来自肝脏，受肝功能影响较大。全血AchE（总活性中红细胞占60%～80%，血浆占20%～40%）和红细胞的AchE能较好反映神经肌肉组织中的AchE活性。正常人全血CHE的活力为100%，轻度中毒者70%～50%，中度中毒者50%～30%，重度中毒者30%以下。

（2）毒物及其代谢物鉴定检查：血、尿或胃内容物检测到毒物或其分解产物，有助于确立诊断。如敌百虫中毒时尿中三氯乙醇含量增高，对硫磷中毒时尿中可查出分解产物对硝基酚。

四、诊断及鉴别诊断

（一）诊断

根据有机磷杀虫剂接触史，结合呼出气有蒜味、针尖样瞳孔、腺体分泌增多、肌纤维颤动以及消化道症状、呼吸困难、意识障碍等表现一般可作出临床诊断。全血胆碱酯酶活力的测定为早期诊断，评估中毒严重程度和指导重活化剂的使用提供依据。血、胃内容物及可疑污染物的有机磷测定或阿托品诊断性治疗有效（阿托品2 mg静脉注射）可帮助进一步明确诊断。

在急诊诊断过程中，急性有机磷杀虫剂中毒的诊断内容应包括农药名称、中毒途径、程度以及并发症等信息。正确评估患者中毒程度是临床医师选择治疗方案和评估预后的重要参考依据。具体内容见表11-2。

表11-2　急性有机磷农药中毒程度分级

（二）鉴别诊断

应与中暑、急性胃肠炎、脑炎、脑血管意外等疾病相鉴别（表11-3）。此外，还需与除虫菊酯类及杀虫脒中毒，特别是氨基甲酸酯类农药中毒相鉴别（表11-4）。

表11-3　AOPP与常见疾病鉴别

表11-4　有机磷农药与氨基甲酸酯类农药鉴别要点

五、治疗

（一）清除毒物

1.清除未被吸收的毒物

吸入中毒者，尽快脱离中毒环境，及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅。经皮肤接触中毒者，立即脱去被污染的衣物，再用微温的肥皂水，或1%～5%碳酸氢钠溶液彻底清洗皮肤。敌百虫中毒禁用碱性液体清洗皮肤，以防转变成毒性更强的敌敌畏。口服中毒者，采取催吐、洗胃、导泻等措施，以排出尚未吸收的毒物。

（1）催吐：适用于口服神志清醒的患者及集体误食中毒患者，不能用于昏迷、惊厥、休克、肺水肿及出血患者；心脏病患者及妊娠者亦慎用。

（2）洗胃：口服有机磷农药中毒患者服药时间即使超过12 h也应进行洗胃。对硫代磷酸酯类农药经口中毒者，禁止使用强氧化剂高锰酸钾溶液洗胃，进行镇静治疗时避免使用有肝微粒体酶系统诱导作用的巴比妥类镇静药物。

2.促进已吸收毒物的排泄

（1）利尿：呋塞米和甘露醇可促进尿液排出，此外，甘露醇还能缓解有机磷农药中毒所致的脑水肿、肺水肿。

（2）血液净化：对重症有机磷农药中毒的患者早期使用血液净化（如腹膜透析、血液灌流、血液透析），可提高毒物清除率，缩短病程，提高治愈率。

（二）抗毒治疗

当有机磷农药进入机体与胆碱酯酶结合后，可用氯解磷定、碘解磷定等药物进行抗毒治疗，具体措施如下。

1.胆碱酯酶复能剂

肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性，并减轻或消除烟碱样作用，应早期、足量、联合、重复给药。目前国内使用的肟类复能剂有氯解磷定、碘解磷定、双复磷。其中氯解磷定为首选药物，可首剂15～30 mg/kg静注，维持6 h。首剂2～4 h以500 mg/h维持直至症状消失，血CHE活力稳定在正常值的50%～60%。

近年动物实验研究发现，除活化CHE外，肟类复能剂还具有迅速恢复已衰竭的呼吸中枢、呼吸肌的神经肌肉传导功能。

禁止肟类复能剂与碱性液体配用，以免生成有剧毒的氰化物；禁止碘解磷定与氯磷定合用，以免增加不良反应。

2.抗胆碱药

（1）M受体阻断剂：代表药物为阿托品和山莨胆碱等。可对抗Ach的毒蕈碱样作用，但只有在极大剂量时，对N受体才有作用，故不能对抗AOPP导致的肌颤。此外，对AOPP导致的中枢神经症状也无明显的缓解作用。阿托品轻度中毒2 mg，中度中毒2～4 mg，重度中毒3～10 mg，肌内注射或静注。必要时每15分钟一次，直到毒蕈碱样症状明显好转或出现“阿托品化”表现。阿托品化（atropinization）表现为瞳孔较前扩大、口干、皮肤潮红、肺啰音消失、心率增快。然而，瞳孔扩大和皮肤潮红并非“阿托品化”的可靠指标。当患者经呼吸道或眼部局部染毒时，即使给予超大剂量阿托品治疗，瞳孔也不明显扩大。因此较可靠的“阿托品化”的指标为：口干，皮肤干燥，心率增快。对中毒患者给予适量的阿托品治疗，可出现口干、皮肤潮红等症状；阿托品剂量过大，则可能出现瞳孔扩大、皮肤苍白、四肢发冷、意识模糊、烦躁不安、抽搐、尿潴留等症状，提示阿托品中毒，应立即停用。

因此，临床上应用阿托品应遵循早期、适量、反复、高度个体化的原则，避免阿托品中毒。一旦发生阿托品中毒，其与有机磷中毒并存，将使病情复杂化，增加有机磷中毒病死率。如何鉴别阿托品化与阿托品中毒，是临床医师必须掌握的基本内容（表11-5）。

表11-5　阿托品化与阿托品中毒的鉴别

（2）中枢性抗胆碱药：如东莨菪碱、贝那替嗪等。这类药物对中枢神经M受体和N受体均有明显作用，不仅能对抗AOPP引起的毒蕈碱样症状，还能减轻烦躁不安、呼吸抑制等中枢神经系统症状。轻度、中度、重度中毒患者东莨菪碱的首次剂量分别为0.3 mg～0.5 mg、0.5～1.0 mg、2.0～4.0 mg。

（3）长托宁（盐酸戊乙奎醚）：是新型抗胆碱药物。对M受体亚型M1、M3受体具有较强的选择性，对M2受体选择性较弱。主要作用于中枢神经M1受体和平滑肌、腺体受体（M3受体），对心脏和神经元突触前膜自身受体（M2受体）无明显作用。长托宁是唯一能同时较好对抗AOPP导致的M样症状、N样症状、中枢神经系统症状的药物。与阿托品相比，长托宁用药量减少，时间间隔延长，不良反应少。对轻、中、重度中毒患者长托宁的首次剂量分别为2 mg、4 mg、6 mg，肌内注射后1 h给予首剂的1/2，以尽早达到“长托宁化”：口干，皮肤干燥，肺部啰音减少或消失、精神神经症状好转。维持量1～2 mg，每6～12 h一次。

（三）对症治疗

密切监护，保持气道通畅。一旦出现呼吸肌麻痹应尽早建立人工气道进行机械通气。积极防治肺水肿、脑水肿，纠正电解质和酸碱失衡。心电监护，尽早发现、处理心律失常。

总之，一旦疑诊或临床诊断为急性有机磷杀虫剂中毒，按照急性有机磷杀虫剂中毒救治流程合理有序地进行有效抢救与治疗（图11-5）。

（四）特殊症状的处理

1.反跳

密切观察病情变化，注意反跳前的各种临床先兆。当AOPP患者在使用抗胆碱药物治疗症状好转后，再次出现面色苍白、精神萎靡、皮肤湿冷、胸闷、气短、轻咳、肺部湿啰音、血压升高、瞳孔缩小、心率缓慢、流涎、肌束震颤等症状时，应考虑反跳。此时，需使用大量阿托品，直至出现阿托品化，维持给药3～5天。

2.迟发性猝死

严密监护，重在预防。对严重中毒恢复期的患者，应做好心电监护、电解质监测，及时纠正心律失常和电解质紊乱。一旦发现心跳呼吸骤停，按心肺复苏程序进行抢救。

3.中间综合征（IMS）

加强对本征的认识，主动预防和对症支持治疗；轻者预防其呼吸麻痹。若已经出现呼吸肌无力者，及时行气管插管和机械通气。适时评估患者肌力和自主呼吸恢复情况，尽早脱机。

4.迟发性多发性神经病（OPIDP）的治疗

目前尚无针对本病的特效药物，治疗的关键在于早发现、早诊断。除采用维生素B1、维生素B12治疗外，还可应用神经营养药物如神经生长因子及神经节甘酯。同时可配合针灸治疗，神经、肌肉功能锻炼。