急性百草枯中毒
百草枯（paraquat, PQ），商品名为克无踪（gramoxone），化学名为1，1´-二甲基-4，4´-联吡啶二氯化物（1，1´-dimethyl-4，4´-bipyridiniumdichloride），是一种广谱、高效、环境污染较小的接触灭生性除草剂，在全球130余个国家得到广泛使用。百草枯具有腐蚀性，不挥发，易溶于水，在酸性条件下稳定，遇碱水解，与阴离子表面活性剂如肥皂等接触也易失去活性。百草枯接触土壤后很快失去活性，无残留，不会损害植物根部，在农业上得到广泛应用。目前市售常见的百草枯为20%的水剂，无色无味，为防止意外误服，生产时加入了臭味剂和催吐剂，外观为绿色或蓝色溶液，有刺激性气味。百草枯对人、畜有很强的毒性作用。大多数由于误服或自杀口服引起中毒，但也可经皮肤和呼吸道吸收中毒，其病死率高达60%～90%，即使存活的患者，大部分也发展为肺纤维化。
一、病因与发病机制
（一）病因
百草枯中毒以农村多见，因自杀、误服、投毒等主要经消化道吸收引起中毒，也可因喷洒农药时皮肤接触后中毒。偶有经静脉注射百草枯溶液引起中毒的病例。
（二）吸收、分布与代谢
百草枯口服吸收率为5%～15%，大部分经粪便排出体外。百草枯吸收后主要分布于肺、肝、肾、甲状腺、各种体液和脑脊液中。由于肺泡上皮细胞的主动摄取作用，百草枯在肺内形成蓄积，致使肺组织中百草枯浓度为血浆浓度的10～90倍。吸收后血浆浓度于30分钟至4 h内达峰值，15～20 h内缓慢下降，体内分布半衰期为5 h。有报道称，百草枯4天后血液中已测不出，但肺组织中仍可测得较高浓度。百草枯主要经肾小管以原形排泄，少量可经乳汁排出。
（三）发病机制
百草枯中毒的机制尚未完全明确，目前主要认为与其介导大量氧自由基产生从而导致急性氧化应激反应、脂质过氧化损伤及急性炎症反应等有关，导致多脏器损伤、多器官功能衰竭及脂质过氧化反应、肺泡细胞损伤，各种细胞因子、生长因子等促使成纤维细胞活化增殖及胶原纤维增生等促进肺纤维化的发生发展。
1.氧化损伤
蓄积于肺组织中的百草枯在NADP-细胞色素C还原酶作用下被还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）转化为PQ+，并消耗NADPH，进而PQ+再与细胞内的氧发生反应，产生大量超氧离子（O-2），O-2在超氧化物歧化酶的作用下，转变为过氧化氢H2O2，H2O2在Fe2+催化下迅速生成OH，上述氧自由基与磷脂膜上的不饱和脂肪酸反应，引起脂质过氧化，导致细胞膜及细胞内的细胞器膜结构破坏，通透性增加，影响各种酶反应过程及离子泵功能，损伤DNA，导致机体肺、肝、肾、心肌等多脏器损害，其中以肺损害最为严重。另外，由于在生成自由基的过程中，大量消耗NADPH，导致需要NADPH的各种酶难以发挥作用，细胞难以维持其功能，造成不可逆的损害。
2.炎性反应
百草枯引起的氧化性损伤，导致各种致炎因子迅速增加。核因子（NF-KB）的激活、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL）及细胞间黏附分子（ICAM-1）等炎性因子增加，促进大量炎性细胞聚集，释放各种炎性介质，加重细胞、组织损伤，导致全身炎性反应。
二、病理改变
百草枯中毒病变主要发生于肺，称为百草枯肺（paraquat lung）。基本病变为增殖性细支气管炎和肺泡炎。肺的形态学变化取决于摄入后生存期的长短。1周内以Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞肿胀、变性和坏死等病理改变为主，表现为肺充血、水肿，肺脏重量增加，类似于氧中毒。生存期超过1周者，肺泡渗出物（含脱落的肺泡上皮碎屑、巨噬细胞、红细胞及透明膜）机化、单核细胞浸润、出血和间质成纤维细胞增生、肺泡间质增厚，广泛的纤维化，形成蜂窝状肺及细支气管扩张。百草枯中毒可引起肾小管坏死，肝中央小叶细胞损害、坏死、心肌炎、肺动脉中层增厚，肾上腺皮质坏死等。
三、临床表现
（一）症状
百草枯中毒早期可无症状或症状较轻，随着时间推移，可表现为多脏器的损害。口服中毒者，早期主要表现为消化道症状，如口、舌及咽部烧灼感，恶心、呕吐和腹痛等症状。进一步发展出现肝、肾、肺等多脏器功能不全或衰竭的表现，如发绀、呼吸困难、咳嗽、胸痛、头晕、头痛、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。口服量大者，1～3日内即可出现呼吸困难、呼吸窘迫并死亡；口服量小者，早期可无明显临床表现，数日后逐渐出现胸闷、呼吸困难，并逐渐加重，发生肺纤维化。
（二）体征
口服中毒者，可出现口腔、咽喉部、食管和胃黏膜糜烂，溃疡形成，重者出现胃出血、胃穿孔。肺部听诊呼吸音减低、干湿啰音。皮肤黏膜染毒者，表现相对轻，主要为皮肤红斑、水疱、溃疡，指甲接触可使指甲出现横断、脱落，结膜接触可引起溃疡、虹膜炎。
四、实验室检查
（一）毒物检测
检测血、尿中百草枯含量是确诊、判断病情严重程度和评估预后的重要依据。常用方法有液相或气相色谱法测血液浓度，碱和硫代硫酸钠试管法检测尿液。
液相色谱是分析检测百草枯浓度最重要、最常用的方法。因百草枯是一种极性很强的离子型化合物，也可以采用高效液相色谱进行分析。
（二）其他实验室检查
血白细胞升高，血红蛋白下降，红细胞和血小板减少，血尿素氮、肌酐、胆红素和转氨酶、淀粉酶升高，可出现血尿、蛋白尿。
（三）心电图
由于百草枯中毒导致呼吸窘迫以及心肌损害，常可出现窦性心动过速、ST段改变、心律失常等异常。
（四）血气分析
百草枯中毒主要表现为低氧血症，氧分压、氧饱和度降低。由于过度通气二氧化碳分压也常常降低。
（五）肺部X线检查
百草枯中毒早期（3天至1周），主要为肺野弥漫渗出，肺纹理增多，肺间质炎性变，可见点，片状阴影，肺部透亮度减低或呈毛玻璃状，中期（1～2周）出现肺实变或大片实变，同时出现部分肺纤维化，后期（2周后）出现肺纤维化及肺不张。
（六）CT检查(https://www.daowen.com)
中毒早期由于血管内皮受损，液体外渗，组织水肿，肺纹理增多；毛细血管压力升高，肺血管阻力增加，组胺释放渗出与肺水肿加重，出现毛玻璃征象；如进一步发展，水肿液进入肺泡腔，出现肺实变；在病程中后期，细支气管周围淋巴组织及成纤维细胞增生，形成肺纤维化，还可伴支气管扩张、囊性变，肺气肿、纵隔气肿等表现。
五、诊断与鉴别诊断
（一）诊断
根据接触或口服百草枯的病史及临床表现特点，结合实验室检查可以诊断本病。呕吐物、洗胃液、血尿检测到百草枯可以确诊。需要注意的是某些患者病史并不清楚，如遇口腔溃疡伴进行性呼吸困难者，应怀疑本病可能，详问发病前的情况，注意搜寻百草枯服用的证据（自杀的遗书、空的百草枯容器包装、残留物、气味和颜色）有助于诊断，如可检测百草枯，即可确诊。
（二）鉴别诊断
应注意患者进行性呼吸困难，可能误诊为支气管肺炎等。详细询问病史有助于诊断本病，高度怀疑时，可定性或定量检测百草枯。
六、治疗
对于百草枯中毒，目前尚无特殊治疗方法，主要采取尽早清除毒物，促进百草枯排泄，抗氧化及对症支持治疗。
（一）一般治疗
1.皮肤接触中毒
立即脱去被污染的衣物，用肥皂水彻底清洗，再用清水清洗。眼部污染者，可用2%～4%碳酸氢钠溶液冲洗15分钟，再用生理盐水洗净。
2.口服中毒
（1）催吐：现场可刺激咽喉部催吐，口服肥皂水或泥浆水或活性炭等。
（2）立即洗胃：用2%～5%碳酸氢钠溶液、30%白陶土水或1%肥皂水或泥浆水加活性炭50～100 g彻底洗胃，因百草枯对消化道的腐蚀作用，洗胃时应注意动作轻柔，以免食管或胃穿孔。
（3）导泻：洗胃后用活性炭悬液（50 g）+硫酸镁（20～40 g）、20%漂白土（思密达）悬液300 mL或活性炭60 g/20%甘露醇100～150 mL，硫酸镁15 g导泻，每2～3 h一次交替使用，持续3～7天或持续到大便不再是绿色为止。
（二）药物治疗
目前尚无特效解毒剂，主要采用综合治疗，保护主要脏器功能。
1.抗氧自由基治疗
百草枯中毒早期主要是由于脂质过氧化造成全身多脏器的损害，因此早期应积极使用抗氧化、抗自由基的药物治疗。维生素E、维生素C、维生素B1、烟酸、还原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸及超氧化物酶等可破坏氧自由基，可选择使用。
2.肺纤维化的预防和治疗
（1）传统的治疗方案。①普萘洛尔（心得安）：应早期应用。它可与结合在肺内的受体竞争，使肺内毒物释放出来，10 mg, tid。②糖皮质激素：具有强大的抗炎作用，可有效维持细胞膜的稳定性，阻止后期肺纤维化。应早期大剂量使用。根据病情演变决定给药时间，一般可用10～14天。甲泼尼龙500～1 000 mg/d，持续使用5天后逐渐减量至停用。其他尚可选择地塞米松或氢化可的松。③免疫抑制剂：环磷酰胺、环孢素A、秋水仙碱等具有免疫调节作用，减轻炎症反应，应及早使用。环磷酰胺5 mg/（kg・d）（总量4 g）或秋水仙碱0.5 mg, bid，加入5%的葡萄糖溶液中静脉滴注。
（2）环磷酰胺和类同醇激素疗法：环磷酰胺[5 mg/（kg・d）总量4 g]和地塞米松（8 mg/次，3次/天，持续2周）治疗，存活率可达72%。
3.改善微循环
复方丹参液（30～40 mg/d）、东莨菪碱（2.4～10 mg/d）和地塞米松（25 mg/d），能有效改善微循环，维护器官功能，降低病死率。
（三）血液净化治疗
血液净化治疗能有效清除血液中的毒物、游离的自由基以及细胞因子、炎症介质等，从而达到减少毒物和自由基毒性以及保护脏器功能的作用。血液灌流目前在中毒领域得到广泛应用，其原理是使用活性炭、树脂等吸附剂吸附清除毒素，是临床上抢救中毒患者的常用急救方法。血液灌流可有效清除血液中的百草枯，如无禁忌可尽早使用，在6 h内最好。连续血液灌流，每次持续10 h或更长，效果更好，一般可使用5～7天。出现肾功能衰竭时可联合血液透析治疗。需要注意的是，有研究表明如果患者血液百草枯浓度超过3 mg/L，无论进行血液透析或血液灌流均不能改善其预后。
（四）肺移植
虽然国外有个别案例报道，在百草枯中毒后第44天，对1例17岁患者进行肺移植并获得成功，但也有案例报道患者在肺移植后再发肺纤维化死亡。因此，肺移植成功与否可能与移植选择的时机有关。由于肺移植需一定条件，技术力量及经济负担，国内尚无有关报道。
（五）给氧与机械通气
给氧有促进氧自由基生成的作用，不主张常规给氧，但在明显缺氧时可低浓度低流量给氧。一般当PaO2＜40 mmHg（5.3 kPa）或出现ARDS时才给予吸氧或建立人工呼吸道行机械通气治疗。通气方式一般采用呼吸末正压低流量氧吸入，可使肺泡处于一定扩张状态，增加功能残气量和气体交换，改善氧合功能，从而有利于提高氧分压。但要注意由于百草枯中毒后易并发自发性气胸及皮下气肿，故呼吸末正压选择宜偏小，并注意监测生命体征变化。