IgA肾病
一、概述
IgA肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，其临床表现多种多样，主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损，是导致终末期肾脏病常见的原发性肾小球疾病之一，其特征是肾活检免疫病理显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜增生为基本组织学改变。中医可归属于“尿血”“溺血”“溲血”“肾风”范畴。
二、诊断要点
（一）临床表现
IgA肾病临床表现多种多样，最常见的临床表现为发作性肉眼血尿和无症状性血尿和（或）蛋白尿。临床上可见到发作性肉眼血尿、无症状镜下血尿伴或不伴蛋白尿、蛋白尿、高血压、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、家族性IgA肾病。
1.发作性肉眼血尿
40%～50%的患者可表现为一过性或反复发作性肉眼血尿，大多伴有上呼吸道感染，少数伴有胃肠道或泌尿道感染，个别患者甚至出现在剧烈运动后。
2.无症状镜下血尿伴或不伴蛋白尿
30%～40%的IgA肾病患者表现为无症状性血尿，多为体检时发现。患者尿常规中红细胞管型少见，蛋白尿多低于2g/24h.
3.蛋白尿
IgA肾病患者不伴血尿的单纯蛋白尿非常少见，多数患者表现为轻度蛋白尿，10%～24%的患者出现大量蛋白尿，甚至肾病综合征。
4.高血压
成年IgA肾病患者中高血压的发生率为20%，而在儿童IgA肾病患者中仅占5%。起病时即有高血压者不常见。随着病程的进展，高血压的发生率增高，高血压出现在肾衰竭前平均6年。
5.急性肾衰竭
占5%～10%，常见于急进性肾炎综合征、急性肾炎综合征，大量肉眼血尿，可因血红蛋白对肾小管毒性和红细胞管型堵塞肾小管引起急性肾小管坏死，多为一过性，有时临床不易察觉。
6.慢性肾衰竭
多数IgA肾病患者在确诊10～20年后逐渐进入慢性肾衰竭期，部分患者第一次就诊即表现为肾衰竭，同时伴有高血压，既往病史不详或从未进行过尿常规检查，有些患者因双肾缩小而无法行肾活检确诊。
（二）诊断标准
IgA肾病临床表现多种多样，多见于青壮年，与感染同步的血尿（镜下或肉眼），伴或不伴蛋白尿，从临床上应考虑IgA肾病的可能性。但是IgA肾病的确诊依赖于肾活检，尤其需免疫病理明确IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积。因此，肾脏病理活检是确诊IgA肾病的必要条件。
（三）辅助检查及实验室检查
IgA肾病尚缺乏特异性的血清学或实验室诊断性检查。
1.尿常规
持续性镜下血尿和（或）蛋白尿。尿相差显微镜异形红细胞增多＞50%，提示为肾小球源性血尿，部分患者表现为混合性血尿，有时可见红细胞管型。多数患者为轻度蛋白尿（小于1g/d），但也有患者表现为大量蛋白尿甚至肾病综合征。
2.肾功能
可有不同程度肾功能减退。主要表现为肌酐清除率降低，血尿素氮和血肌酐逐渐升高，血尿酸常增高；同时伴不同程度的肾小管功能减退。
3.免疫学检查
IgA肾病患者血清中IgA水平增高的比例各国报道不同，占30%～70%不等。IgAG纤粘连蛋白复合物（IgAGFN）曾被认为是IgA肾病患者的一个标记物，但未证实其临床意义。
4.病理学检查
肾脏免疫病理检查是确诊IgA肾病的必备手段，特征的免疫病理表现是以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈颗粒状或团块状弥漫沉积，常伴补体C3沉积。
光镜下病理类型多种多样，主要表现为弥漫性肾小球系膜细胞增生，系膜基质增加。此外，还可见到多种病变同时存在，包括肾小球轻微病变、系膜增生性病变、局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜毛细血管性病变、新月体性病变及硬化性病变等。电镜检查可见肾小球系膜细胞增生、系膜基质增加并伴有大团块状电子致密物沉积。不同的病变程度对于判断预后有指导作用。
三、鉴别诊断
1.链球菌感染后急性肾小球肾炎
典型表现为上呼吸道感染（或急性扁桃体炎）后出现血尿，感染潜伏期为1～2周，可有蛋白尿、水肿、高血压甚至一过性氮质血症等肾炎综合征表现，初期血清C3下降并随病情好转而恢复。部分患者ASO水平增高，病程为良性过程，多数经休息和一般支持治疗数周或数月可痊愈。如果病情反复发作，需要依靠肾活检免疫病理检查进行鉴别。
2.非IgA系膜增生性肾小球肾炎
约1/3患者表现为肉眼血尿，临床上与IgA肾病很难鉴别，需靠免疫病理检查区别。
3.过敏性紫癜肾炎
起病多为急性，除肾脏表现外，还可有典型的皮肤紫癜、黑粪、关节痛、全身血管炎改变。
4.肾小球疾病
主要有薄基底膜肾病和Alport综合征，前者主要临床表现为持续镜下血尿（变形红细胞尿），肾脏是唯一受累器官，通常血压正常，肾功能长期维持在正常范围，病程为良性过程。后者以血尿、进行性肾功能减退直至终末期肾脏病、感觉神经性耳聋及眼部病变为临床特点的遗传性疾病综合征，除肾脏受累外，还有多个器官受累。
5.球系膜区继发性IgA沉积的疾病
狼疮性肾炎、乙肝相关肾炎虽肾脏受累常见，但肾脏免疫病理除IgA沉积外，还伴有多种免疫复合物沉积，结合临床多系统受累和血红蛋白、Coombs试验、肾功能、肝功能、电解质可鉴别；其他相关肾小球系膜区IgA沉积疾病，肾脏临床表现不常见，可鉴别。
四、治疗方法
（一）西医治疗
1.一般治疗
（1）控制感染
感染可刺激或诱发IgA肾病急性发作，因此应积极治疗和去除可能的皮肤黏膜感染，包括咽炎、扁桃体炎和龋齿，对合并呼吸道或其他黏膜感染时，可常规抗生素治疗1～2周，注意避免使用肾脏毒性药物。
（2）控制高血压(https://www.daowen.com)
若尿蛋白＜1g/24h，目标血压应控制在130/80mmHg以下，若尿蛋白＞1g/24h，目标血压应控制在125/75mmHg以下。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂（ARB）为首选抗高血压药物。
（3）减少尿蛋白
尽可能达到蛋白尿缓解（＜0.3～0.5g/d），使用ACEI/ARB、激素及免疫抑制剂。
（4）治疗肾功能衰竭
IgA肾病到达终末期肾衰竭，需要必要时行肾脏替代治疗。
2.循证治疗原则
（1）降尿蛋白和降血压治疗
①如果蛋白尿＞1g/d，推荐使用长效ACEI或者ARB治疗（1B）。
②如果蛋白尿在0.5～1.0g/d，建议使用ACEI或者ARB治疗（2D）。
③如果患者能够耐受，建议ACEI和ARB逐渐加量以控制蛋白尿＜1g/d（2C）。
④在蛋白尿＜1g/d患者，血压的控制目标应当是＜130/80mmHg；当蛋白尿＞1g/d血压控制目标＜125/75mmHg（未分级）。
（2）糖皮质激素
建议对于经过3～6月最佳的支持治疗（包括使用ACEI或者ARB和控制血压治疗）后蛋白尿仍然持续性≥1g/d且GFR＞50mL/（min·1.73m 2）的患者接受6个月的糖皮质激素治疗（2C）。
（3）免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酸酚酯和环孢素）
①不建议糖皮质激素联合环磷酰胺或者硫唑嘌呤用于IgA肾病（除非新月体性IgAN伴有肾功能快速下降）（2D）。
②对于GFR＜30mL/（min·1.73m 2）患者，除非新月体性IgAN伴有肾功能快速下降，不建议使用免疫抑制剂（2C）。
③不建议将霉酸酚酯用于IgAN（2C）。
（4）其他治疗
①对于经过3～6个月支持治疗（包括ACEI或者ARB和血压控制）蛋白尿≥1g/d患者，建议使用鱼油治疗IgAN（2D）。
②不建议使用抗血小板药物治疗IgAN（2C）。
③不建议对于IgAN进行扁桃体切除治疗（2C）。
3.药物治疗
（1）ACEI/ARB
对伴有慢性肾功能不全的IgA肾病患者应用ACEI/ARB研究显示，ACEI单独或联合ARB治疗可明显减少患者尿蛋白的排出和延缓肾功能进展。合理应用ACEI/ARB包括：限制盐摄入量（＜6g/d），可配合利尿药如氢氯噻嗪12.5～25mg/d；足量使用，在血压耐受范围内加用常规剂量2倍以上；联合ACEI或ARB类药物可能提高疗效。
①ACEI类药物：起始治疗可由常量开始逐渐加量，其有引起肾功能损害以造成高血钾的副作用，使用1～2周内应监测肾功能和血钾，直到达目标剂量和最大耐受量，治疗前应该注意使利尿药维持在合适剂量，因液体潴留可以减弱ACEI类的疗效，而容量不足又可加剧ACEI的不良反应。禁用于妊娠、肾动脉狭窄、高钾血症、血液或骨髓疾病及严重肾功能衰竭者。部分患者可出现刺激性咳嗽等，不能耐受者当停药，可改为单用ARB类药物，使用ACEI还可出现面部、唇部、舌头、声门和喉头水肿，如果出现该症状，要立即停服并行相应处理。如果肾功能不全患者使用ACEI类药物Scr值无变化或轻度升高（升高幅度＜30%）均属正常，若用药后，Scr值上升＞30%乃至＞50%，即为异常，必要时应停用ACEI.
②ARB类药物：ARB能降压、利尿排钠、减少微蛋白尿，不会产生可能与之有关的咳嗽、低血压等，使用ARB需注意的问题同ACEI一样，开始用药1～2周复查血压、肾功能和血钾。
（2）糖皮质激素
经ACEI/ARB治疗蛋白尿持续超过1g/d患者，建议加用激素治疗6～8个月：起始泼尼龙40mg/d并在2个月内减至20mg/d，半年停药。
糖皮质激素通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和血管升压素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、清除尿蛋白的疗效。激素可以降低尿蛋白、保护肾功能，而且短期治疗（6个月）能够使患者长期受益。
长期应用激素的患者易出现感染，尤其糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服10mg泼尼松的剂量或累积量超过700mg。感染的发生率就明显上升，而且条件致病菌的感染发生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。除细菌感染外，病毒和真菌的感染概率同样增加，另外，由于糖皮质激素可以抑制发热等感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误治疗。
糖皮质激素可有皮肤软组织的副作用，出现痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜、库欣面容等；可伴见眼部损害，出现白内障、青光眼等；同时出现水钠潴留，在大剂量冲击治疗时明显，可引起高脂血症，增加动脉粥样硬化发生；可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生；导致骨质疏松、血糖升高；出现中枢神经系统表现如失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可以出现抑郁；大剂量使用还可出现月经不调、男性及女性生育能力下降等生殖系统副作用。
（3）细胞毒药物
激素联合细胞毒药物的治疗可明显延缓系膜增生性肾小球肾炎肾功能的进展和降低尿蛋白、改善病理损伤。
环磷酰胺既可影响增殖的细胞，也影响处于静止期的细胞，其免疫抑制程度与剂量和疗程呈正相关，可减少T细胞和B细胞，从而抑制细胞和体液免疫。常见较轻的副作用有脱发、恶心和呕吐，但其引起的骨髓抑制、膀胱毒性、性腺毒性和致癌危险则较为严重。需监测血常规、肝功能，终生监测尿常规。
硫唑嘌呤一般耐受性良好，常见副作用包括胃肠道反应、骨髓抑制和感染。常用剂量1～2.5mg/（kg·d），禁忌与别嘌醇共用，需定期监测血常规、肝功能。
环孢素3.5～5mg/（kg·d）可明显降低尿蛋白，但对肾功能有明显损害作用，因此不推荐使用。
霉酚酸酯的胃肠道副作用较为常见且为剂量依赖性，包括恶心、呕吐、便秘、腹痛、消化不良，减少药物剂量或停药可缓解。剂量2～5g/d，分次服用，GFR下降者可减少剂量，用药第一个月每周监测血常规，随后2个月内每2周监测一次，以后1年内每月监测一次。
（二）中医治疗
中医辨证治疗
（1）急性期
①外感风热
主症：水肿骤起或突然加重，头面为甚，尿红赤或镜下血尿。或小便短赤，发热，微恶风寒。鼻流浊涕，咽红热痛；或恶寒无汗、微发热、鼻流清涕、咽痒咳嗽、咳痰稀白。舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数。
治法：疏散风热，清热解毒。
代表方剂：银翘散合芎芷石膏汤加减。
②风湿扰肾
主症：肢体水肿，腰腹胀痛，小便频数或尿液混浊，大便干结，尿红赤或镜下血尿。腹痛即泻，心烦口渴。舌红，苔黄腻，脉滑数。
治法：清热利湿，凉血止血。
代表方剂：葛根芩莲汤合小蓟饮子加减。
③下焦湿热
主证：肢体水肿，下肢肿尤甚，皮肤光亮，尿红赤或镜下血尿。小便频数、灼热涩痛，黄赤灼热，腰腹胀痛，大便结。舌红，苔黄腻，脉滑数。
治法：清热利水，凉血止血。
代表方剂：小蓟饮子加减。
④瘀血内阻
主症：水肿、尿浊、赤尿顽固难消，日久不愈。面色黧黑或晦暗，腰痛固定或呈刺痛，肌肤甲错或肢体麻木，或尿中夹有血块。舌紫暗或有瘀斑，脉细涩。
治法：活血化瘀。
代表方剂：桃红四物汤加减。
（2）缓解期
①气阴两虚
主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲无力，腰膝酸痛，大便偏干或溏薄。手足不温或手足心热，自汗或盗汗，易感冒，心悸，口不渴或咽干痛。舌淡红边有齿痕或舌胖大，苔薄白或薄黄而干，脉细数而无力。
治法：益气养阴。
代表方剂：四君子汤合左归丸。
②肝肾阴虚
主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，大便偏干。五心烦热，咽干而痛，头目眩晕，耳鸣腰痛。舌红，苔干，脉细数或弦细数。
治法：补益肝肾，滋阴清热。
代表方剂：左归丸加减。
③脾肾气虚
主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲乏力，口淡不渴。腰膝酸软，夜尿偏多，大便溏薄或腹泻。舌淡胖边有齿痕，苔薄白，脉沉弱。
治法：补肾健脾，养血止血。
代表方剂：四君子汤合六味地黄丸加减。
④脾肾阳虚
主症：腰膝酸冷，面色苍白或黧黑，或伴下肢水肿。四末欠温，小便频数或夜尿增多，大便时溏。舌淡，苔白，脉弱。
治法：健脾益气，温肾助阳。
代表方剂：右归丸加减。