遗传性胃癌诊断、预防和管理
遗传性胃癌是一个系统性疾病，主要分为三种类型进行临床管理和推荐，包括HDGC、FIGC、GAPPS。遗传性胃癌主要依靠家族史诊断，部分存在明确相关的胚系基因突变，部分尚未明确遗传背景。
（一）HDGC(https://www.daowen.com)
根据2015年国际胃癌联合协会（International Gastric Cancer Linkage Consortium，IGCLC）指南，HDGC家族史的临床诊断标准为：任何年龄段的一级或二级亲属中有≥2例胃癌病例，至少有1例确诊为弥漫型胃癌；40岁之前诊断为弥漫型胃癌的个人史；个人或家族史中一级或二级亲属中在50岁被确诊为弥漫型胃癌或小叶性乳腺癌。HDGC在全球胃癌病例中＜3%。携带CDH1基因突变者发生胃癌的累积风险约70%（男性）与56%（女性）。Seevaratnam等系统性总结预防性全胃切除家系的临床数据，在60个家系中发现220例CDH1基因突变携带者，其中169例接受了预防性全胃切除，106例（62.7%）术前胃镜检查为阴性，21例（12.4%）术前胃镜检查为阳性，另42例术前胃镜检查结果不详；术后87%（147/169）病例为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌。HDGC发生家族性胃癌的风险可高达80%，其中多数患者发病年龄＜40岁。因此，即使在未发生恶变的情况下也推荐实施预防性全胃切除术。均衡考虑患者生活质量与癌症风险，目前认为行预防性全胃切除术的年龄为男性39岁，女性30岁。一项前瞻性研究随访41例接受预防性全胃切除术的CDH1突变患者，11例（27%）发生术后并发症，1例（2.4%）围术期死亡。在另一项纳入26例患者的回顾性研究中，术后第1年有5例因并发症再次手术。因此，对于预防性全胃切除术的目的、安全性、近远期并发症等利弊考量，须由术者与患者及其家属等慎重商议。根据2015年IGCLC指南推荐，符合HDGC家系诊断临床标准者应进行CDH1胚系基因突变检测；对于合并唇裂或上腭裂的弥漫型胃癌患者，也推荐检测CDH1基因。CDH1基因突变是HDGC的典型特征。大约40%的HDGC患者可以查到明确的基因证据，因此对于未检测到CDH1基因的患者，必要时还须进行其他基因检测。除CDH1基因之外，CTNNA1（Catenin alpha-1）是另一个与HDGC相关的基因，编码与细胞黏附相关的α-连环蛋白。CTNNA1在HDGC中检出率不高（5/450），相关的HDGC发病年龄较晚，胃癌发生率与CDH1基因家族类似。对于未检出CDH1基因的患者而言，若家族中存在乳腺癌或结肠癌情况，还可以检测BRCA1、BRCA2或林奇综合征相关蛋白如MLH1、MSH2、MSH6与PMS2等错配修复蛋白。
HDGC类型须进行分子诊断及预防管理推荐意见：①推荐符合HDGC临床诊断标准的家系进行CDH1胚系基因突变检测。证据等级：低；推荐级别：强；专家组赞同率：100%。②对无症状的CDH1致病性胚系基因突变携带者，推荐在20～30岁进行预防性的全胃切除术，无须清扫淋巴结。预防性切除需要慎重考虑患者意愿，对发病风险、手术安全性及生活质量进行评估。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：79%。③未接受预防性胃切除术者，推荐每年行1次胃镜检查，包括30个随机位点的活组织检查。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：92%。④一旦内镜活组织检查阳性，无论年龄大小，均建议行根治性全胃切除术。证据等级：极低；推荐级别：强；专家组赞同率：96%。⑤建议CDH1基因突变的女性从30岁开始每年进行乳房磁共振检查。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%。
（二）FIGC
FIGC主要依靠临床诊断。包括：①至少有2例一级或二级亲属诊断为FIGC，其中至少有1例在50岁之前确诊；②≥3例任何年龄段的一级或二级亲属中确诊为FIGC。FIGC遗传背景目前尚不清楚，尚无确切的分子生物学诊断指南。不推荐常规进行分子生物学诊断。①目前尚无高级别循证医学证据推荐FIGC高危患者进行预防性治疗。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%。②在肠型胃癌患者或FIGC聚集的家庭中，建议家庭成员进行预防性的HP根除治疗。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：96%。GAPPS类型是一种以胃表型为主的FAP变异型，目前尚无依据进行预防性胃切除术。③GAPPS患者推荐定期进行内镜检查，随机活组织检查监测，切除大和（或）不规则的息肉。证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%。循证医学证据，绝大多数胃癌都是零星散发，5%～10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%～3%的患者存在遗传倾向。我国约20%的胃癌患者存在家族聚集性，其中明确与基因相关的比例目前还缺乏证据。
（三）GAPPS
GAPPS是一种常染色体显性遗传的癌症易感综合征，被认为是一种以胃表型为主的FAP的变异型，患者有显著的罹患胃腺癌风险，但不会罹患结肠癌。其遗传背景尚未完全明确，目前已知有6个GAPPS的家系均存在APC基因启动子1B的点突变。GAPPS主要依靠临床诊断，诊断标准包括：①胃息肉局限于胃底和胃体，同时无结直肠或十二指肠息肉病的证据；②胃近端的息肉数目＞100枚或FAP患者胃近端息肉数目＞30枚；③大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理学检查提示不典型增生（或家族成员有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）；④疾病具有常染色体显性遗传模式；⑤排除包括其他遗传性胃息肉病综合征和正在使用质子泵抑制剂。内镜下肉眼可见胃底及胃体布满直径＜10mm的息肉，数量可＞100枚，部分息肉甚至可以蔓延至胃小弯，其中存在癌变风险的患者内镜下多表现为地毯样密集分布的息肉，其中部分息肉直径＞20mm，多枚息肉融合呈丘状分布。符合遗传性胃癌诊断的人群须定期监测内镜，超声内镜（EUS）检查并不能提高癌变检出率。对于HDGC患者，应从5～10岁开始，每6个月至1年复查胃镜检查；对于GAPPS患者，自25岁或自从发现结肠息肉开始，每年行胃镜检查；对于林奇综合征患者，需要从30岁开始每3～5年行胃镜检查并取活组织检查，幼年息肉病患者，自12岁开始，每1～3年行胃镜检查；PJS患者需要在8岁时接受胃镜检查，若无息肉，18岁复查，并每3年复查1次。
（四）加强对胃癌高风险人群的宣教与健康管理
①建立健康的饮食习惯及结构，少吃粗糙及腌制食物，忌暴饮暴食和辛辣食物，尤其是避免腌渍食物和霉变食物摄入，减少亚硝酸盐的摄入；②HP感染患者行根除治疗；③定期体检以发现癌前病变并及时处理；④戒烟戒酒，少喝或不喝烈性酒；⑤减少抑郁，保持心情舒畅；⑥遗传性胃癌高风险人群可考虑行预防性胃切除，对于拒绝接受预防性胃切除术的无症状携带者，须定期行胃镜或染色胃镜检测及随机活组织检查。不同国家胃癌筛查的方法不尽相同。多数研究支持在高风险人群中进行内镜筛查，根据胃镜表现及病理学检查结果决定后续复查频率，如未见异常改变，可每2～3年1次。血清学检查等可部分反映胃黏膜萎缩及胃癌发生风险，或特异性较低，或对早期胃癌的筛查价值有限等，不作为高风险人群的常规推荐。
王天野