遗传性胃癌的临床及分子型特点

基因Cdh1是E-cadherin编码基因，位于染色体16q22.1，由16个外显子组成。超过100多个Cdh1致病性生殖系变异已在HDGC家族中被描述，它们分散在整个基因上，包括内含子和16个外显子中的每个外显子。在报道的致病突变中，少数（27%）在多个家系中被报道，可能是由于热点的共同祖先或突变。还报告了带有病理性生殖细胞突变的散发性胃癌病例。总的来说，最常见的突变是小的插入和缺失（35%）。其他突变包括无义突变（16%）、剪接位点突变（16%）、大外显子缺失（5%）和错义突变（28%）。表型与生殖细胞的位置或类型无关。Cdh1突变。特别是，基因型与HDGC家族中小叶性乳腺癌的存在无关。E-cadherin（E-钙黏蛋白）是cadherin家族的一员，它由一组糖蛋白组成，这些糖蛋白以钙依赖性的方式介导细胞与细胞的黏附。成熟的E-cadherin有一个由五个串联重复序列、一个跨膜结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质结构域组成的外显子结构域。胞外结构域对于细胞黏附、正确折叠和二聚至关重要。E-cadherin的细胞质结构域与β、p120和α-catenins相互作用，锚定在肌动蛋白细胞骨架上。与肌动蛋白的相互作用是膜变形过程，如内吞、胞吐、自噬和受体/通道循环所必需的，并参与细胞膜的维持、张力、离子通道活动等。E-cadherin缺乏损害了这些不同过程的效率和潜在的细胞存活能力。E-cadherin在胚球发育过程中起着重要的作用，它使细胞两极分化，使细胞发生分化。在正常成人组织中，E-cadherin参与上皮的维持和稳态。除了其结构作用外，E-cadherin还可以通过细胞质尾部将胞外区域的信号传递到细胞核，从而改变基因的表达。E-cadherin的减少或完全缺失，在许多癌症类型中已经检测到，与上皮细胞形态的丧失和通过上皮间充质转移增加侵袭性有关并与高级别、晚期和预后不良相关。

减少或缺失E-cadherin的表达出现在原地HDGC的侵入性成分，表明E-cadherin的失活是早期事件。E-cadherin损失一般与第二次改变的识别有关。Cdh1等位基因（即第二次击中）。最常见的第二次命中灭活机制是Cdh1启动子高甲基化，大约50%的原发肿瘤发生，而第二次突变或杂合性缺失被发现的频率较低。甲基化是等位基因特异性的，在hdgc患者中并不常见。Cdh1种系突变。在患者中Cdh1种系突变，甲基化只发生在野生型等位基因甲基化时。第二启动修饰机制的原因目前尚不清楚。E-cadherin在肿瘤灶间组织中的正常表达和HDGC肿瘤灶间E-cadherin表达水平的变化表明，这些肿瘤灶是多克隆性的，独立发育。因此，影响整个胃黏膜的某些环境因素可能是触发因素。然而，散发性胃癌的危险因素——幽门螺杆菌，加上散发性胃癌背景下常见的其他病变，在无症状的HDGC患者的全胃切除标本中很少发现。

不同于其他肿瘤抑制因子，完全丧失Cdh1正如转基因动物模型所证明的那样，在浸润性癌的发展中，表达是不够的。有条件击倒Cdh1在小鼠胃中诱导基质中的印戒样细胞（类似于黏膜内印戒细胞癌），而不是癌的发展侵入黏膜下层。其他修饰基因，如Smad4和p53，需要在小鼠体内发生侵袭性弥漫型胃癌或转移。小叶乳腺癌也有类似发现。这些发现概括了人类的病变，这些病变有不同的形态，有些局限于基底膜（符合传统的癌症定义），有的存在于固有层，有的侵入黏膜下层。在黏膜下浸润和淋巴结转移之前，黏膜内癌可以持续很长一段时间。因此，HDGC的进展很可能是一个多阶段的过程，E-cadherin的最初丢失使肿瘤细胞脱离基底膜，随后其他修饰基因的丢失使细胞真正侵入。在人类中，可能涉及不同的或附加的分子机制。C-Src激酶是上皮间充质转化的典型诱导剂，在印戒细胞中有不同程度的表达和激活：C-Src在黏膜层低分化和去分化细胞及侵袭黏膜肌层的细胞中强表达，而在黏膜内印戒细胞中不表达。与此相一致，C-Src的下游靶点，如纤维连接蛋白、Fak和STAT3，被差异激活。(https://www.daowen.com)

C-Src在HDGC中的上调可能与C-Src上游酪氨酸受体激酶-表皮生长因子受体（EGFR）失去抑制作用有关。E-cadherin对EGFR有抑制作用，其作用依赖于E-cadherin胞外结构域的完整性。E-cadherin胞外结构域受损的HDGC细胞株对EGFR信号的抑制能力低于E-cadherin野生型细胞株。EGFR抑制的缺失增加了EGFR及其下游组分如磷酸肌醇3-激酶和C-Src的激活。这一理论得到了以下发现的支持：一些HDGC衍生细胞系对EGFR抑制表现出敏感性。研究还通过与β-catenin、p120和α-catenin的相互作用支持HER-2和E-cadherin之间的功能相互作用，从而导致E-cadherin介导的细胞黏附减少，并促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。特定的Cdh1多态性与HER2阳性胃癌的一个子集之间的关系已经被描述，并且可能有良好的预后。

关于HDGC患者印戒细胞癌的起源有多种理论。胃干细胞是候选的，因为它们位于上颈部，HDGC似乎起源于何处。也有人提出了一种上皮起源，从胃上皮直接转化为含黏液的印戒细胞被认为是癌变的第一步。由于正常的上消化道神经内分泌细胞缺乏E-cadherin的表达，也有人提出了一种来源于神经内分泌细胞的来源。这一建议解释了非典型性与恶性生物学行为之间的差异。研究Cdh1敲除动物模型显示壁细胞可在固有层“漂浮”，类似于印戒细胞癌，提示壁细胞可能是印戒细胞癌的起源细胞。