一、西医病因
高原痛风形成的先决条件是高尿酸血症。尿酸为嘌呤代谢的最终产物,主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人尿酸生成的速度主要决定于细胞内1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)的浓度,而PRPP 合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶对尿酸生成又起重要作用。
高原痛风的生化标志是高尿酸血症(血尿酸浓度超过正常上限)。正常人血尿酸浓度(尿酸酶法,血清),男性为0.15～0.42mmol/L,女性更年期以前为0.1～0.3mmol/L、更年期后其值接近男性。尿酸在细胞外液的浓度,取决于尿酸生成速度和经肾排出之间的平衡关系。尿酸生成增多,或排泄减少,或排泄虽不减少但生成超过排泄,或生成增多与排泄减少同时存在,均可使尿酸积累,使血尿酸增高。血浆尿酸的饱和值约为0.42mmol/L,高于此值即为超饱和。尿酸盐可在组织内沉积而造成高原痛风的组织学改变。流行病学认为,血尿酸超过0.42mmol/L时,发生高原痛风性关节炎或肾尿酸结石的危险性增加。但高尿酸血症病者只有一部分发展为临床高原痛风。因此,高尿酸血症与临床高原痛风之间的界限,往往不易划分。高尿酸血症可分为原发性、继发性及特发性3 种。原发性指有遗传基础,继发性是继发于其他疾病或药物治疗,特发性系不能精确分类者。
(一)原发性高尿酸血症和高原痛风
由先天性嘌呤代谢紊乱引起,一部分遗传缺陷比较明确,一部分则分子缺陷未能确定。发病有关因素如下:
1.肾尿酸排泄减少
每日产生的尿酸9%～45%从肠道排泌,其余从肾脏排除。原发性高原痛风者1/3 是肾小管转送尿酸的原发性缺陷,1/3 是由肾小管转送尿酸的缺陷与尿酸产生过多2 种原因并存导致发病的。血中尿酸大部分能自由通过肾小球基膜,部分血尿酸与蛋白相结合(高原痛风者的结合增加),滤过的尿酸约90%被近端肾小管髓袢重吸收,因此重吸收增加可形成高尿酸血症。尿中尿酸每日排出量约500mg(另约200mg 从胃肠道排出),如超过700mg 称高尿酸尿症。高原痛风者柠檬酸排出减少,该酸有促尿酸尿作用,其减少能引起尿酸潴留。无论是内源性或是外源性有机酸的增加(包括乳酸、β-羟丁酸、草酰乙酸、支链酮酸),均可竞争性抑制尿酸分泌使其排出减少。当大量饮酒、妊娠中毒症、剧烈运动时,可因高乳酸血症产生高尿酸血症。
此外,蛋白质和糖中间代谢产物直接可转变为尿酸。如糖尿病酮症酸中毒和饥饿酮症可因β-羟丁酸、草酰乙酸增加而产生高尿酸血症。此外,慢性铅中毒是原发性高原痛风的病因之一。肾血流量、细胞外液量减少均可使尿酸清除率下降,如利尿剂应用(速尿、利尿酸钠本身可抑制尿酸排泄,同时血容量、细胞外液量减少,使尿酸排泄减少),低钠血症;尿崩症时尿酸排泄减少,血管紧张素和儿茶酚胺可减少肾血流量,从而使尿酸清除率下降。
2.尿酸生成增多
限制嘌呤饮食5d 后,如每日尿酸排泄超过600mg,可认为尿酸生成增多。酶的缺陷为导致尿酸生成增多的原因。酶缺陷的部位可能有:①PRPP 合成酶活性增高,使PRPP 的量增加;②磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高对PRPP 的亲和力增强,降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性;③次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸以及次黄嘌呤转变为黄嘌呤核苷酸减少,以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱;④黄嘌呤氧化酶活性增加,加速次黄嘌呤转化为黄嘌呤,黄嘌呤转变为尿酸。上述酶缺陷中的前3 项,已证实可引起临床高原痛风,经家系调查表明为性连锁遗传。但在多数原发性高原痛风患者中,其分子缺陷部位未能确定,代谢紊乱情况亦不清楚。
(二)继发性高尿酸血症和高原痛风
1.继发(伴发)于其他先天性代谢紊乱疾病
糖原累积病Ⅰ型,是因葡萄糖-6-磷酸缺乏而致病,可伴同嘌呤合成增加,尿酸生成过多和排泄减少而发生高尿酸血症。Lesch-Nyhan 综合征是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全或几近完全缺乏致尿酸生成过多。上述2 病日久可出现高原痛风症状。
2.继发于其他疾病或药物
骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病,如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性溶血性贫血,以及肿瘤化学治疗和放射治疗后,由于核酸转换增加,致尿酸生成增多。慢性肾病和铅中毒性肾病,以及一些药物如噻嗪类利尿药、速尿、小剂量乙酰水杨酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸、乙醇等,可使尿酸排出减少。凡引起血容量减少的疾病亦可发生高尿酸血症,如肾上腺皮质机能减退、肾性尿崩症等。任何有机酸血症(如低氧血症、慢性铍中毒)、饥饿、糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮症、乳酸性中毒等,一些过多的有机酸如β-羟丁酸、自由脂肪酸、乳酸等,对肾小管分泌尿酸起竞争性抑制作用而使尿酸排出减少。以上情况均可出现高尿酸血症,但发展为临床高原痛风则少见。
(三)急性高原痛风性关节炎(https://www.daowen.com)
1.尿酸盐结晶在急性高原痛风性关节炎发作时的作用
急性高原痛风是由于尿酸钠盐在关节或邻近组织沉着引起,发作期滑膜液白细胞中有大量的“负性双折射结晶”。急性高原痛风性关节炎高峰期大部分尿酸盐结晶在细胞内,炎症消退期细胞外结晶增加。其他结晶如草酸钙、焦磷酸钙二氢化合物、乳酸性钠盐及类固醇等均可引起局部炎症反应。
1)急性高原痛风的滑膜高原痛风结石
急性高原痛风首次发作后2d,关节滑膜上有尿酸盐结晶和小高原痛风结石,滑膜上结晶常在近关节腔的表面部位。当脱落进入关节腔时,滑膜液中的滑膜细胞或多形核细胞吞噬时引起炎症发作。
2)结晶形成的机理
(1)蛋白多糖的作用:结缔组织的多糖与蛋白结合为蛋白多糖,增强尿酸盐的可溶性。当多糖分子不完整时则减低尿酸盐溶解度。因为蛋白多糖分子抑制尿酸盐结晶形成,因此,蛋白多糖被破坏时抑制尿酸盐形成能力减低可引起发病。
(2)温度差和尿酸盐溶解度:急性高原痛风常于夜间发作,且多以运动后休息时四肢关节受凉为急性发作的因素,即使血尿酸盐值正常,但冷的外周细胞外液对尿酸盐已达饱和,温度的作用可解释尿酸盐结晶好发于身体的远端或周围部分,诸如足关节和耳缘。慢性高原痛风关节中度炎症时,温度达35.5～35.6℃,急性时温度可达到37℃。局部炎症性发热可增加尿酸盐结晶的溶解度,使其溶解过程缩短。
(3)平衡失调、创伤、年龄和pH 的作用:平衡失调系指尿酸盐在局部浓度形成和吸收之间失调。当细胞外液从关节腔的重吸收率减低,尿酸盐的浓度可增加形成结晶。机械性损伤也为促发因素,创伤促使关节层中的尿酸盐结晶脱落可引起高原痛风发作。急性高原痛风好在夜间或露宿野外发作,累及部位为大拇趾的趾跖关节,该部位承受行走时的最大体重的关节应力。其他促发因素有结缔组织的老化和微血管循环障碍。任何减少血流的因素可影响局部吸收率而增加组织尿酸浓度。pH 值的作用表现为,当白细胞无氧酵解产生乳酸时pH 值下降,引起高原痛风发作。pH 值下降可增加尿酸的沉淀。
3)炎症反应时的中介物质
尿酸盐结晶本身能激活滑膜液中的Hageman 因子,引起反应,激肽释放酶致活激肽,导致通透性增加。结晶可使滑膜液中类激肽多肽浓度增高达正常的50 倍,导致血管扩张,增加通透性,加强白细胞通过血管壁的靠边作用和移动性。尿酸盐还激活抗体系统参与急性炎症反应。
2.白细胞的作用
尿酸盐的炎症反应还依赖多形核细胞,如白细胞减少则尿酸盐不能引起炎症反应。
(1)趋化因子:白细胞吞噬尿酸盐后即释出白细胞趋化因子,将白细胞吸聚到关节腔内。
(2)结晶摄入:多形核白细胞吞噬体摄入蛋白包裹的尿酸盐,吞噬体与溶酶体发生作用,引起细胞器穿孔,白细胞损伤后内含物逃逸,引起组织炎症。尿酸盐吸收包括溶酶体酶、各种蛋白,围绕结晶膜的破坏,导致结晶和溶酶体酶一起释放至细胞浆,然后结晶为其他白细胞所吞没,这些因素可使炎症反应持续。
(3)溶酶体酶:溶酶体酶在炎症反应中起重要作用。白细胞溶酶体含有阴离子蛋白,它与破裂的肥大细胞颗粒引起炎症。一种蛋白酶引起毛细血管渗透性增加,一种酸性蛋白酶能破坏软骨的蛋白多糖并裂解,致使软骨的蛋白多糖进一步破坏,导致尿酸盐结晶形成。滑膜细胞含有的胶原酶能侵袭整个关节软骨。