一、西医治疗
(一)一般治疗
急性活动期患者应卧床休息,慢性期或病情稳定期的患者可适当参加社会活动,注意劳逸结合,适当锻炼,保持乐观情绪。有感染者应积极控制感染。有光敏感者,避免皮肤直接暴露于阳光,可用阳伞或戴宽边帽,穿长袖衣裤。避免服用可引起药物性狼疮的药物。未生育的妇女应严格避孕,待病情长期稳定后再考虑妊娠。分娩前需加强药物治疗,防止复发。
(二)药物治疗
1.非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药可选用下列药物:阿司匹林2～6g/d,分次口服;吲哚美辛(消炎痛)50～75mg/d,分次口服;布洛芬1. 2～1. 8g/d,分次口服;萘普生0. 5～0. 75g/d,分次口服;氯喹0.25g,每日1～2次;羟氯喹200～400mg/d,分次口服。
上述药抑制前列腺素合成,影响肾血流灌注,对有肾炎者使用应小心。还需密切注意消化道副反应。氯喹口服后主要积聚于皮肤,能抑制DNA 与抗DNA 抗体的结合,对控制SLE 皮疹、光敏感和关节症状有一定效果。由于氯喹衍生物排泄缓慢,长期应用在体内积储,可引起视网膜退行性病变。早期停药可以逆转。为预防眼部病变,宜定期检查眼底。
2.糖皮质激素类药
①激素的应用剂量及途径取决于脏器损伤类型及严重程度。②静脉甲基强的松龙冲击(250～1000mg/d,1～3d)可产生立竿见影的效果。③在长期的治疗中,激素应减至7.5mg/d以下;若病情允许,停用激素。④及时应用免疫抑制剂有助于激素减量或停用。
3.免疫抑制剂
适用于使用激素疗效差或由于副作用不能使用激素者。
1)环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)
(1)作用机制及药代动力学:CTX 是细胞毒性药物,可作用于细胞生长周期的各个阶段,为细胞周期非特异性药物,属烷化剂。CTX 进入体内后在肝脏代谢,由肾脏排出。其主要作用机制是影响DNA、RNA 和蛋白质的合成,干扰细胞增殖(特别是对淋巴细胞),从而达到免疫抑制的作用。口服易吸收,约1h 后血浆浓度达高峰,进入体内后广泛分布于全身各组织,脏器中以肝脏浓度较高,并在肝中活化。血浆半衰期为4～6.5h,在48h 内由肾脏排出50%～70%。CTX能少量透过血脑屏障。
(2)适应证、用法和剂量:CTX 是治疗SLE 最常用的免疫抑制剂,一般用于有脏器或组织损害者,如狼疮肾炎、神经精神狼疮、血管炎、血小板减少和肺间质病变等。另外,虽无重要脏器受累,但如果出现激素依赖或效果不佳者也可使用。有人对近10 年的临床对照试验进行了分析,发现接受免疫抑制剂的患者,其肾衰竭的危险性明显低于单用激素的患者。所以,越来越多的学者逐渐重视免疫抑制剂的使用。
目前关于CTX 治疗SLE 的临床研究多集中于临床肾炎,CTX 用于治疗SLE 其他临床表现的研究还很不完全。每个月1次大剂量CTX 静脉冲击已经成为弥漫增殖性狼疮肾炎(Ⅳ型)的标准治疗方案。NIH 进行的一系列随机对照试验显示,CTX 在阻止肾脏疤痕进展、保护肾功能和降低终末期肾衰竭发生的危险性方面都明显优于单用糖皮质激素。这些研究比较了静脉使用甲泼尼龙和CTX 对肾脏预后的影响。对儿童SLE 患者的研究,也同样显示了CTX 在增殖性狼疮肾炎中的作用。CTX 对于其他病理类型狼疮肾炎的作用研究不多。
关于膜性肾病(V 型)随机试验的初步资料显示,静脉注射CTX 可以减少尿蛋白,改善低蛋白血症,防止疾病复发。对于较早期的狼疮肾炎(Ⅰ/Ⅱ型),使用CTX 的经验不多,不过这种情况单用激素的疗效还可以。考虑到长期大剂量激素的副作用,以及使用激素部分患者仍可能进展为增殖性肾炎,所以推荐早期使用CTX。环磷酰胺可以改善SLE 患者的神经精神症状。
在一项回顾性研究中,31 例SLE 患者的神经精神症状对激素的治疗无效,使用CTX 后90%患者得到了改善。但是,由于缺少中枢神经系统受累的客观临床指标,妨碍了这方面研究的进展。一些小例数有关SLE 血液系统病变的研究报告显示,对于大剂量激素或切脾反应不好的顽固性血栓性血小板症,口服小量CTX 或静脉CTX 冲击有一定疗效。尽管最新的研究表明CTX 通过消耗CD19+细胞、扩增CD8+细胞达到其免疫抑制作用,但CTX 对SLE 患者外周血淋巴细胞的作用还不清楚。另外,有一些关于环磷酰胺治疗少见的SLE 表现的报道,包括消化道血管炎、多发性单神经炎、视神经病变、多肌炎、弥漫性牙龈出血以及肺间质病等。CTX 的用法目前尚未统一,可静脉冲击治疗,也可口服治疗。静脉冲击疗法如下:起始为每月冲击1次,剂量为0.5～1.0g/(m2 体表面积·次),即800～1000mg/次,50%～80%患者的病情可得到改善。6 个月后用药间隔延长,并再用12～24 个月(如先延长至每6 周1次,然后每8 周1次,再每12 周1次)。静脉给药还可隔日静注200mg,或每周静注400mg,或每2 周静注600～800mg。关于静脉注射CTX 的问题,一般认为CTX 总量达到3g 左右即应起效。故有人认为,为了及早达到起效剂量,更赞成积极快速的治疗。例如,早期可以用大剂量CTX 600～800mg静注,短期内(如1 周后)再加用CTX 400～600mg 每周1次,而不是CTX 800～1000mg 每月使用1次,目的是能早期达到足够剂量,及早产生疗效。
(3)CTX 的长期维持治疗:临床观察,狼疮肾炎患者经CTX 治疗6 个月病情缓解后如停用且不予任何免疫抑制剂维持治疗,约50%出现复发。因此,主张在每月冲击治疗达到病情缓解后应继续治疗,可延长给药间隔,每2～3 月1次,或换其他免疫抑制剂,至少维持1 年以上。如维持2 年,则SLE 病情复发率明显下降。应用CTX 超过2 年的患者,病情复发者明显少于使用CTX 6 个月即停用而仅口服糖皮质激素的患者,但停药后仍有1/3 的患者复发。
(4)不良反应:CTX 的主要不良反应为胃肠道反应(恶心、呕吐等)、骨髓抑制、脱发、肝功能异常等。环磷酰胺最严重的副作用是感染、性腺抑制、膀胱并发症和致癌性。使用环磷酰胺的过程中,感染很常见且有时很严重,其中以带状疱疹最多见。性腺抑制尤易见于长期用药、年龄偏大患者。接受环磷酰胺冲击治疗的女性狼疮肾炎患者有一半发生卵巢早衰,其中年龄大于30 岁的妇女100%受影响,20～30 岁者50%受影响,小于20 岁者仅13%受影响。研究发现,环磷酰胺治疗的同时给予促性腺释放激素激动剂,如亮丙瑞林(leuprokide),可以保护卵巢功能。最近的研究显示,睾酮可以预防环磷酰胺治疗的男性患者发生精子缺乏。膀胱并发症是环磷酰胺较为独特的副作用,包括出血性膀胱炎、膀胱纤维化和膀胱移行上皮或鳞状上皮癌。一般认为,口服环磷酰胺比静脉使用更易引起膀胱并发症,所以口服环磷酰胺应在早上使用,并增加液体摄入,以减少药物对膀胱上皮的刺激。美司纳(mesna)与环磷酰胺的代谢产物结合,已越来越多地用于保护膀胱上皮,特别是对于已经出现膀胱损伤仍需使用环磷酰胺的患者。进行CTX冲击的当天应进行水化以减少膀胱炎的发生。长期使用环磷酰胺治疗的患者需要筛查膀胱恶变的可能性,尿液细胞学检查的特异性很高,但它对于低分化癌的敏感性很差。非肾小球性血尿是一个发现膀胱癌的很好指标,所以每月进行1次尿液检查很有必要,停止用药后也应该继续复查,对于新出现的肉眼或镜下血尿应高度重视。另外,一些膀胱功能减退的症状也应引起注意,如尿频。有关环磷酰胺引起癌发生率增加这个问题,目前仍有争议。在动物试验中,环磷酰胺是一种很明确的致癌物,临床也报道了使用环磷酰胺治疗后引起癌变的病例。有报道环磷酰胺可以增加膀胱和皮肤癌的发生率,亦可能增加造血系统和淋巴网状系统肿瘤的发生。但是,大系列的追踪研究并没有发现环磷酰胺治疗的SLE 患者癌变增加。另外,用药后应仔细观察,特别是有无骨髓抑制和肝功能损害。
2)硫唑嘌呤(azathioprinum,AZA)
硫唑嘌呤,商品名为依木兰(Immuran),是一种经典的免疫抑制剂。
(1)作用机制:硫唑嘌呤为嘌呤类似药,抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,进而抑制DNA 合成。它主要有2 条代谢途径:第1 条是黄嘌呤氧化酶作用的直接氧化途径,最终产生尿酸。这一途径可以被黄嘌呤氧化酶抑制物别嘌呤醇阻断。第2 条主要途径产生各种甲硫嘌呤的核苷酸产物,后者可以改变嘌呤以及DNA 的生物合成,从而产生免疫抑制和细胞毒作用。当第1 途径被别嘌呤醇阻断时,硫唑嘌呤的细胞毒作用显著增加。因此,当患者同时使用别嘌呤醇时,硫唑嘌呤应减量。一般认为,标准剂量的1/3 即可产生足够的作用。研究发现,硫唑嘌呤能直接作用于B 细胞并抑制其功能,同时耗竭T 细胞,减少SLE 患者免疫复合物在肾脏的沉积。服用后可减少外周血淋巴细胞数目,因此有免疫抑制作用。此外,该药还能抑制淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制炎症反应,因此具有抗炎和免疫抑制双重作用。该药口服后50%被吸收,1h血浓度达高峰,半衰期为3h,主要经肾脏排泄。
(2)适应证和用法:在SLE,硫唑嘌呤主要用于帮助激素减量或用于狼疮肾炎环磷酰胺的替代治疗。研究显示,激素加硫唑嘌呤联合治疗的重症SLE 预后比单用激素好,特别是远期效果较好,包括肾活检显示慢性改变较轻、肾功能较好、较少发生疾病急性发作以及需要激素的量较小。对于重症狼疮,普遍认为激素与细胞毒药物联合治疗是必要的。有人认为,对于进展较快的狼疮可选用环磷酰胺,而对于进展较慢的狼疮可以考虑使用硫唑嘌呤。一般认为,硫唑嘌呤毒性较环磷酰胺小,无性腺毒性或致畸作用,远期致癌作用不肯定,但作用亦弱。虽然文献报告结果不尽相同,综合分析的结果显示硫唑嘌呤对狼疮肾炎有肯定的治疗价值。尽管临床较少使用硫唑嘌呤作为治疗重症狼疮肾炎的首选药,但它可以作为静脉环磷酰胺治疗后的维持用药,一般用量为1～4mg/(kg·d)。如单用CTX 不能控制SLE 病情或骨髓抑制明显,也可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
(3)不良反应:常见的副作用是骨髓抑制和胃肠道反应。它可以影响骨髓的红系和髓系细胞,表现为贫血、白细胞减少、血小板减少等,所以用药期间应严密监测血象。一般每周查1次,以利于及时调整剂量,之后每1～3 个月复查血象。需要注意的是,极少患者服用硫唑嘌呤后,发生极严重的骨髓抑制,且多出现在服药3 个月内。此外,由于药物过敏反应还可出现肝功能异常,要求每4～6 个月检查肝功能。有时会出现腹痛、腹泻或皮疹,一般停药可恢复。硫唑嘌呤也增加患者对普通菌和机会菌的感染几率。另外,长期使用硫唑嘌呤,造血系统和淋巴网状系统肿瘤的发生率增加。
3)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
(1)作用机制:MTX 可抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻,导致DNA 的生物合成明显受到抑制。另外,MTX 还可抑制胸腺核苷酸合成酶,但对RNA 和蛋白质合成的作用较弱。MTX 主要作用于细胞周期的S 期,属细胞周期特异性药物。该药口服易吸收,1～5h 后血清中浓度达最高峰。但其吸收程度与剂量有关,且存在饱和现象。肌注后达峰时间为0.5～1h,蛋白结合率为60%～85%,主要分布于肝、肾和骨骼。鞘内注射消失缓慢,脑脊液中浓度可维持6d 左右。70%～90%以原形形式从肾脏排出。
(2)适应证和用法:MTX 可用于治疗症状轻、内脏损害不重而关节症状明显或皮疹较重的SLE 患者,或当CTX 等免疫抑制剂对病情控制不佳时与其联合治疗。在用CTX 将SLE 肾炎、脑病或血管炎控制后,可用MTX 维持治疗。一般用量为10～15mg,静注、肌注或口服,每周1次。另外,MTX 还可用于治疗狼疮脑病的鞘内注射。用法:地塞米松10mg+MTX 10mg,鞘内推入,每周1次,连续3 周。这种局部用药可减少全身免疫抑制剂的使用,减少感染等并发症的发生,并能有效缓解狼疮脑病患者的病情,被认为是较好的治疗方法。
(3)不良反应:①胃肠道反应:包括口腔炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。②肝功能损害:包括黄疸、肝酶升高等。长期大剂量使用可能出现肝细胞坏死、纤维化等。③骨髓抑制:在大剂量使用时易出现,主要为白细胞和血小板减低。④其他:如脱发、皮肤瘙痒。鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛,严重者意识障碍、抽搐等。
4)环孢素A(cyclosporine A,CsA)
(1)作用机制:环孢素A 能特异性地抑制辅助T 淋巴细胞的活性,但对抑制性T 淋巴细胞不产生抑制,也可抑制B 淋巴细胞的活性,还可选择性地抑制T 淋巴细胞分泌的IL-2、IFN-γ,亦可抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1。该药的优点为无骨髓抑制作用。本药口服吸收不完全,生物利用度仅为20%～50%,达峰时间为3.5h。药物吸收后分布于全身各组织,大量沉积在脂肪、肝、肾等组织器官中,血浆脂蛋白结合率90%。主要排泄途径为胆汁(94%),仅6%从肾脏排出,半衰期为10～30h。
(2)适应证和用法:在SLE 中,环孢素A 主要用于治疗狼疮肾炎,血管炎等也适用。常用剂量为3～5mg/(kg·d)。由于其肾毒性,故适用于治疗肾功能正常的SLE 患者。在使用过程中密切观察血压和肾功能情况,如肌酐较用药前增加30%以上,应酌情减量。
(3)不良反应:主要有恶心、厌食等胃肠道反应,约1/3 患者有肾毒性,表现为血肌酐、尿素氮升高,肾小球滤过率减低等。还可出现皮疹、多毛、血压升高、转氨酶升高等。
5)霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)
(1)作用机制:霉酚酸酯是一种新型、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可导致细胞内GMP 和GTP 缺乏,抑制DNA 的合成。能高度选择性地阻断T 和B 淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成,从而抑制T 和B 淋巴细胞的快速增殖。MMF 还直接抑制B淋巴细胞的增殖从而抑制抗体的形成,另外还可阻断细胞表面黏附分子糖基化,抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增生。该药对体细胞无影响。
(2)适应证和用法:MMF 主要用于治疗传统免疫抑制剂无效或因副作用大不能耐受传统免疫抑制剂的患者,在治疗SLE 肾炎方面已取得一定经验。临床观察治疗后可改善肾功能,使肾脏免疫复合物沉积减少,新月体减少,血管病变减轻,单核细胞浸润减少,血管、细胞黏附分子表达减少。逆转升高的血肌酐,减少蛋白尿。另外,治疗后还观察到SLE 患者的自身抗体滴度下降、血清补体水平上升等。最近的随机对照研究显示,增殖性狼疮肾炎患者口服霉酚酸酯和环磷酰胺的疗效相等,而且霉酚酸酯的副作用相对较小。国内一项临床研究探讨了霉酚酸酯治疗重症SLE 的有效性和安全性,106 例重症SLE 患者中,53 例使用激素联合霉酚酸酯(1. 0～1.5g/d),另一组采用激素联合CTX 冲击。治疗3 个月时MMF 组临床观察指标已明显改善,CTX 组只有部分指标改善;6 个月时2 组均明显改善。MMF 与CTX 治疗重症SLE 疗效相同,并略优于CTX,MMF 起效快于CTX,而且MMF 不良反应显著低于CTX。初始用量1.5～2.0g/d,分2～3次口服,3 个月后改维持治疗,维持剂量为1.0g/d,分2次口服,时间为6～9 个月,但停药后病情也可能复发。国内外临床观察结果表明,用霉酚酸酯治疗顽固性SLE 肾炎与CTX 疗效相似,起效快于CTX,而不良反应显著低于CTX。(https://www.daowen.com)
(3)不良反应:MMF 的优点是副作用较其他免疫抑制剂小,骨髓抑制较少见,无明显肝毒性和肾毒性。
6)来氟米特(leflunomide,LEF)
来氟米特是一种新型的免疫抑制剂。
(1)作用机制:主要作用机制为抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,同时抑制酪氨酸磷酸化和嘧啶核苷酸合成,从而抑制IL-2 等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生,减少抗体产生。
(2)适应证和用法:来氟米特最早用于治疗RA,对SLE 的治疗尚在临床试验中。国内外有一些治疗SLE 的经验,如国外有报道用LEF(0.8～1.3)mg/(kg·d),连续3～7d,然后(0.6～0.8)mg/(kg·d)(7d,最后再用20mg/d)3 个月,服药2 个月后尿蛋白由7.35±4.73 下降至3.79±1.58(P＜0.05)。ANA 及抗dsDNA 抗体滴度也下降(P＜0.05)。另有报道,20 例SLE 伴活动性关节炎对多种治疗无效,用来氟米特100mg/d 3d,40mg/d 3 个月后,以20mg/d 维持。结果显示,来氟米特治疗后可以使补体升高、血肌酐下降,3 个月后30%患者病情缓解。因此认为来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效。
(3)不良反应:胃肠不适、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、皮疹、脱发、口腔溃疡、肝酶一过性升高等。
4.生物制剂
对SLE 发病机制的不断深入研究,以及免疫学、分子生物学及生物制剂学等的飞速发展,为SLE 的治疗提供了重要的线索和美好的前景。目前研究的各种生物制剂主要从以下几个过程干扰免疫应答:①T 细胞活化和T-B 细胞间的协同作用;②抗dsDNA 抗体的产生;③抗dsDNA 抗体复合物的沉积;④补体活化和沉积;⑤细胞因子活化和调节。
1)阻断T 细胞活化和T-B 细胞间的协同作用
研究表明,共刺激分子为T 细胞活化和依赖于T 细胞的B 细胞活化提供了必要的“第二信号”,其中涉及2 个重要的相互作用系统:CD40/CD40L(gp39)和CD28/B7 或CTLA4/B7(B7 包括B7-1、B7-2)。
(1)抗CD40 配体(CD40L)单克隆抗体:活化的T 细胞可表达CD40L,它可与抗原呈递细胞(APC)、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞及内皮细胞表面的CD40 相结合,阻断CD40-CD40L 间相互作用,可以阻止T 细胞活化及依赖于T 细胞抗原的B 细胞应答,从而抑制自身抗体的产生。研究证实,用抗CD40L 单克隆抗体治疗NZB 侧小鼠,可以保护或改善其狼疮肾炎;用抗CD40L 单克隆抗体治疗狼疮肾炎小鼠可以保护其肾功能。
(2)CTLA4-Ig:CTLA4-Ig 是CTLA4 胞外区与IgG1 的Fc 段所组成的一种融合蛋白,与CD28 能以很高的亲和力相结合,从而阻断CD28 与B7-1/t37-2 之间的相互作用,抑制T 细胞活化和T-B 细胞间的协同作用。在NZB/W 小鼠中使用CTLA4-Ig 发现,其关节炎和肾炎得到阻抑和改善;用腺病毒介导将CTLA4-Ig 基因插入NZB/WF1 小鼠中,发现可以延缓自身抗体的形成、减少蛋白尿的发生;后证实CTLA4-Ig 可抑制NZB/WF1 小鼠CD4T 细胞分泌IL-2、IL-4及IL-10,其增殖也被抑制,说明免疫应答的早期与后期效应均受到抑制。初步研究资料显示,患者在接受异基因骨髓移植后使用CTLA4-Ig,发现GVHD 发生率较小,这可能与CTLA4-Ig 导致的特异抗原应答无力有关。
(3)抗CD40L 单克隆抗体与CTLA4-Ig 联合治疗:早期临床资料证实,阻断共激活信号可能对疾病的各个阶段都有效。基础研究资料表明,同时阻断上述2 个共刺激信号的短期治疗可以产生持续的临床作用。对已发病的小鼠进行为期2 周的联合治疗,结果得到了长期的效果,15 个月生存率为70%;相比之下,单独使用抗CD40L 单克隆抗体或CTLA4-Ig,15 个月生存率分别为0 和18%。
(4)抗B7 单克隆抗体:同时阻断B7-1 和B7-2 抗原可以下调T-B 细胞间的协同作用。抗B7-1 和B7-2 的单克隆抗体治疗NZB/WF1 狼疮鼠可使其抗DNA 抗体、肾炎均受抑制,并提高生存率;单独针对B7-1 或B7-2 的单克隆抗体均不能防止肾炎的发生,仅有抗B7-2 单克隆抗体对自身抗体的产生有影响。
2)抑制抗DNA 抗体的产生
(1)3E10(小鼠单克隆抗体独特型疫苗):3E10 是用MRL/lpr 小鼠中分离出的抗dsDNA 抗体制备成的一株小鼠IgG2a 型单克隆抗体,用它免疫MRL 小鼠可使其蛋白尿减少并提高生存率。在Ⅰ期和Ⅱ期安慰剂对照试验中,选择了12 例SLE 患者进行3E10 治疗的研究。这12 例患者病情平稳,均有肾炎史,泼尼松用量小于20mg/d,试验前3 个月内未用过免疫抑制剂。12例患者平均分配到4 组中:50 μg/mL、100 μg/mL、200 μg/mL 3E10 和安慰剂组。接受3E10 的9 例患者中5 例发生了人抗小鼠抗体应答,其中3 例还产生了抗独特型抗体;3 例给予安慰剂的患者均未产生抗体。在接种3E10 而无应答的4 例患者中,有3 例的泼尼松用量为5～20mg/d,5 例有应答患者则未服用泼尼松,这提示即使是小剂量激素也有免疫抑制效应。另外,5 例有应答患者的狼疮活动指数在治疗后18 个月仍保持不变,而且患者对其耐受性良好。此疗法是一种有前途的疗法,但仍有许多难题有待解决,如治疗时究竟应针对哪一种独特型,在病程的哪一阶段应用疗效最佳等。
(2)LJP394(B 细胞耐受原):LJP394 是一种B 细胞耐受原,其骨架为三乙二醇,由4 个寡聚核苷酸组成。LJP394 可在B 细胞表面与抗ds-DNA 抗体特异性交联而使抗dsDNA 抗体的合成减少,在SLE BXSB 小鼠模型中已证实这种治疗可有降抗dsDNA 抗体的作用,同时还降低了蛋白尿水平,延长了存活时间。在人类试验中,SLE 患者单剂注射LJP394 100mg,用药后1h 抗dsDNA 抗体水平明显下降,且持续4 周。尽管此疗法的即时效应与免疫吸附有关,但单剂疗法的长期疗效可能与特异性抑制抗dsDNA 抗体的产生有关。在一项双盲、安慰剂对照试验中,49例SLE 患者每周、每2 周、每月分别接受1mg、10mg、50mg LJP394 或安慰剂,发现此药耐受性好,无免疫原性,且无补体激活证据。除外泼尼松用量＞20mg 或使用环磷酰胺的患者,每周治疗中,1mg 组、10mg 组和50mg 组抗dsDNA 抗体的中位水平分别下降3%、36%和48%,而安慰剂组却上升了5%。
3)抑制抗dsDNA 抗体沉积
(1)重组人DNA 酶:在NZB/W 小鼠中每日使用5mg 重组小鼠DNA 酶共3 周,即可有效防止活动性肾炎的进展,并伴有分泌抗dsDNA 抗体的脾脏B 细胞数目减少,IgG 型抗dsDNA 抗体水平下降。研究者认为,这种作用可能是持续激活自身反应性B 细胞的免疫复合物发生降解所致。有人报告了一项重组人DNA 酶的双盲、安慰剂对照试验,共17 例SLE 患者分别参加25μg/kg 组、125μg/kg 组及安慰剂组,发现治疗组患者血清中均可检测出DNA 酶的水解活性,但治疗前后血清抗DNA 抗体水平、补体水平及细胞因子谱均无明显变化,皮肤活检显示免疫复合物沉积亦无变化。
(2)肾小球沉积的肽类抑制剂:通过抗原竞争可以阻止抗dsDNA 抗体与肾组织抗原反应而沉积于肾脏,从而防止肾损害的发生。肽替代物(peptide surrogate)可占据抗体结合部位而与肾组织抗dsDNA 抗体竞争性地结合。Gaynor 等利用肽显示文库鉴定出可与小鼠抗dsDNA 抗体发生交叉反应的抗原DWEYS,若将抗dsDNA 抗体与此肽段同时应用,可见此肽段明显抑制抗dsDNA 抗体在小鼠肾脏的沉积。
4)抑制补体激活和沉积
补体激活是SLE 活动的标志之一,血清补体水平是临床常用判断预后的指标。在活动性SLE 患者,补体的经典途径与替代途径均被激活,并在C5 处汇合,形成C5a 促炎因子及C5b-9 攻膜复合体。因此,抗C5 单克隆抗体可结合C5 并抑制它分裂成炎症介质C5a 和C5b。研究证实,用抗小鼠C5 单克隆抗体治疗NZB/W 小鼠,可见蛋白尿推迟发生、肾组织病变轻微,并延长了存活期。已研制出具有IgG2F(ab)2 和IgG4Fc 段的嵌合型抗C5 单克隆抗体,皮下或静脉注射均可抑制用人C5 重建后的C5 缺陷型小鼠的补体激活;在正常成人的I 期临床试验中,这种抗C5 单克隆抗体能够持续12～24h 抑制补体激活。
5)调节细胞因子的产生
(1)抗IL-10 单克隆抗体:研究证实,SLE 患者及其一级亲属中血清IL-10 水平上升,用抗IL-10 单克隆抗体治疗NZB/W 小鼠时发现推迟了发病时间,连续使用IL-10 可使疾病加快发生。因为已经发现SLE 患者外周血中分泌IL-10 的细胞增加,IL-10 可以促进B 细胞过度激活和产生大量自身抗体,并发现IL-10 的水平与SLE 患者的肾病有显著相关性。目前只有抗IL-10 单克隆抗体已用于SLE 患者。IL-10 有促B 细胞分化和抑制T 细胞的作用,在SLE 其量增高。抗IL-10 单克隆抗体可阻断IL-10,以减少自身抗体产生并恢复正常T 细胞功能。
(2)转化生长因子(TGF-8):通过肌肉内注射裸露DNA 编码的各种细胞因子有可能改变SLE 小鼠的疾病进展,其中TGF-B 已经成功地用于治疗NZB/W 小鼠。
5.血浆置换术
严重SLE 大剂量激素治疗无效者可作血浆置换。
(三)对症治疗
当肾脏受累发生高血压时,应给予适当的降压或纠正继发于肾功能不全所发生的水电解质代谢紊乱,尿毒症时可用血液透析疗法。当发生抽风或颅神经麻痹及精神失常时,在全身治疗的基础上,尚需应用解痉剂和营养神经的药物,如鲁米那、B 族维生素类等。有严重心力衰竭者,可适当给予洋地黄、血管扩张剂协同激素控制心力衰竭。有继发感染时,应及时应用抗生素等。与其他自身免疫病重叠者,如与桥本氏甲状腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进症等重叠时,均应对其重叠的疾病进行适当处理。
(四)并发症治疗
1.过敏
本病易发生药物过敏,且表现较重,一旦过敏则容易逆转或加重病情。容易发生过敏的药物有青霉素、磺胺类、普鲁卡因酰胺等,故SLE 患者应禁用以上药物。一旦发生过敏,应采取恰当治疗措施,及时处理。
2.感染
感染是常见的并发症,也是最常见的死因及恶化病情的主要因素。易感染的原因与长期应用免疫抑制剂、尿毒症及疾病本身的免疫功能低下有关。肺炎、肾盂肾炎、败血症为本病最常见的并发症。致病菌较多,如金黄色葡萄球菌、奴卡氏菌、假单胞杆菌、变形杆菌、隐球菌、结核杆菌和巨细胞病毒等。感染中因长期服用肾上腺皮质激素,发生结核扩散者不在少数,必须引起高度重视。针对感染的致病菌进行有针对性的治疗至关重要。如发生感染,应采取有力措施,予以及时处理。