二、 肺腺癌

二、 肺腺癌

肺腺癌（adenocarcinoma）是指具有腺样分化、产生黏液或表达肺泡细胞标记的恶性上皮细胞性肿瘤。

（一）微浸润性腺癌

【定义】　微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是一种小的（≤3 cm）孤立性腺癌，以附壁生长为主，肿瘤的任何切面内最大浸润性癌的病灶直径始终小于或等于0.5 cm。诊断MIA需基于手术切除标本，不能基于小活检或细胞学标本。MIA多为非黏液性的，罕见黏液性。MIA在TNM 分期中被定为 T1a期。

【ICD—O编码】

（1）8256/3：MIA，非黏液性。

（2）8257/3：MIA，黏液性。

【ICD—11编码】

（1）2C25.Z & XH3QM0：MIA，非黏液性。

（2）2C25.Z & XH2098：MIA，黏液性。

【镜下形态】　微浸润性腺癌内浸润性腺癌成分是指腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型腺癌，以及较少见的胶样、肠型、胎儿型和（或）浸润性黏液性腺癌，或浸润至有肌纤维母细胞反应的肺间质的肿瘤细胞成分，其中以腺泡型和乳头型腺癌最为常见（图3—8、图3—9）。如存在血管淋巴管、胸膜、肺泡内肿瘤细胞，坏死和气道播散等，则不能诊断MIA，应诊断为浸润性腺癌。如果有以下情况：① 多个浸润灶；② 浸润区在多个玻片上；③ 浸润大小难以测量。可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5 cm，则诊断为MIA。

【诊断分子病理学】　不需要分子检测来协助MIA的诊断。

【冷冻切片诊断】　原位腺癌、微浸润腺癌术中冷冻切片诊断：冷冻切片所存在的技术缺陷以及受到早期肺腺癌本身存在的组织异质性等因素的影响，增加了早期肺腺癌（原位腺癌、微浸润腺癌）冷冻病理诊断的不确定性。为此，推荐使用中华病理学会胸部疾病学组制定的早期肺腺癌冷冻诊断规范共识［4］，有关原位腺癌、微浸润腺癌内容具体如下。

（1）非黏液型原位腺癌相关冷冻切片诊断用语

1）符合原位腺癌：冷冻切片见肿瘤细胞呈纯的附壁样生长方式，病灶内缺少明显的实变区（纤维化或炎性病变），或仅有小的镜下实变区但未见肿瘤间质侵犯，CT影像学显示纯的磨玻璃样影，可作出符合原位腺癌的病理诊断。

2）倾向原位腺癌：冷冻切片见肿瘤细胞附壁样生长方式，但出现局灶的组织密度增加，其内的肿瘤细胞与间质关系不清，参考CT影像学相关检查资料后，可作出倾向原位腺癌但需石蜡切片进一步证实的病理诊断。

（2）非黏液型微浸润性腺癌相关冷冻切片诊断用语

1）符合微浸润性腺癌：冷冻切片见肿瘤细胞以附壁样生长为主，局灶实变区内见肿瘤细胞浸润到肺间质组织内，或虽没有出现实变区，但局部出现附壁样生长以外的生长模式，上述两种情况的最大直径均小于0.5 cm，结合CT影像学有关检查资料，可诊断为符合微浸润性腺癌。

2）微浸润性腺癌可能性大：冷冻切片下见肿瘤细胞以附壁样生长为主，小灶/小区/少部分疑有间质浸润，参考CT影像学相关检查资料后，可诊断为微浸润性腺癌可能性较大，但需石蜡切片进一步明确。

3）至少为微浸润性腺癌，浸润性腺癌不能除外：冷冻切片内见肿瘤细胞以附壁样生长为主，部分区域存在明确的间质浸润，但无法评估浸润范围或无法确定浸润的最大直径是否大于或等于0.5 cm，此时可诊断为至少为微浸润性腺癌，浸润性腺癌不能除外，待石蜡切片进一步明确。

（二）浸润性腺癌

1.浸润性非黏液性腺癌

【定义】　浸润性非黏液性腺癌（invasive non-mucinous adenocarcinoma）是具有腺体分化的形态学或免疫组织化学证据的非小细胞癌，其浸润区大于0.5 cm，不具备其他类型肺腺癌的诊断标准。

【ICD—O编码】

（1）8140/3：浸润性非黏液性腺癌。

（2）8250/3：附壁生长型腺癌。

（3）8551/3：腺泡型腺癌。

（4）8260/3：乳头状腺癌。

（5）8265/3：微乳头状腺癌。

（6）8230/3：实体腺癌。

【ICD—11编码】　2C25.0。

【镜下形态】　浸润性非黏液性腺癌主要有以下组织学类型。

（1）附壁生长型腺癌：是在附壁生长占优势的腺癌中，存有大于0.5 cm浸润性病灶的浸润性腺癌（图3—10、图3—11）。浸润性结构是指：① 腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分以及不常见的胶样、胎儿型、肠型和（或）浸润性黏液腺癌成分；② 肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；③ 存在血管淋巴管、胸膜侵犯；④ 有肿瘤细胞气道播散或坏死。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，同样可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值大于0.5 cm即可作出诊断。附壁生长型腺癌的诊断仅用于非黏液性腺癌。

（2）腺泡型腺癌：主要成分是由恶性上皮细胞围成的圆形、椭圆形的腺泡或管腔状结构（图3—12、图3—13），此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液。有时沿着肺泡壁生长方式会出现折叠，形成内陷的腺样细胞巢，很难与腺泡生长方式（浸润性生长）相鉴别。鉴别要点：① 腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；② 肺泡原有结构消失。大的腺泡内出现多个背靠背的小腺腔构成的癌，称为筛状癌（cribriform carcinoma）（图3—14、图3—15）。目前认为筛状癌是腺泡型腺癌的一种模式，与预后不良相关。

（3）乳头状腺癌：诊断标准是带有纤维轴芯的乳头状结构（图3—16），间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，但需要注意与各类呈附壁生长的腺癌（非浸润性）中因切面而造成的假性乳头相鉴别。如果乳头状结构被腺泡或附壁生长方式包围，则归类为乳头状腺癌（图3—17），而不是腺泡或附壁生长型腺癌。目前的研究发现，乳头状腺癌的乳头结构大小和肿瘤细胞的核异型程度均与患者的预后具有相关性。

（4）实体型腺癌：肿瘤细胞以实巢状或片状排列为主（图3—18、图3—19），缺乏可识别的附壁生长型、腺泡型（包括筛状）、乳头状或微乳头状结构。如百分之百为实巢状，注意与鳞状细胞癌和大细胞癌相鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。实体型腺癌黏液染色（DPAS或黏液染色）显示含有细胞内黏液的肿瘤细胞数要求每2个HPF（0.4 mm2）≥5个。TTF1、Napsin A和P40对实体型腺癌与鳞状细胞癌和大细胞癌的鉴别有重要作用。

（5）微乳头型腺癌：是由生长在乳头丛中的肿瘤细胞组成的，肿瘤细胞小，细胞核具有不同程度的异型性。主要形成缺乏纤维血管轴心的花瓣样瘤细胞簇（图3—20、图3—21），肿瘤细胞可与肺泡壁连接或分离。常有血管、淋巴管和间质侵犯，有时可见砂粒体。微乳头型腺癌的预后很差，易出现术后复发和转移。因此，即使微乳头成分达不到诊断微乳头型腺癌的程度，只要出现微乳头成分，就应标出其所占肿瘤的比率。

另外，微乳头成分还常作为肺内播散的一种形式出现，即沿气道播散（spread through air spaces，STAS），肿瘤细胞以微乳头、实性细胞簇、环状结构或单个肿瘤细胞的形式离开原发灶，漂浮在肿瘤周围的正常肺泡腔内（图3—22、图3—23）。出现了STAS的病例则有较高的复发率，预后差。(https://www.daowen.com)

【诊断分子病理学】　目前已知肺腺癌中有几种致癌驱动基因改变，包括EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、NTRK1—3、HER2、MEK1、NRAS和NRG1。靶向治疗可用于肿瘤发生EGFR、ALK、ROS1、BRAF和NTRK家族改变的患者。针对KRAS G12C突变和RET融合的靶向药物的临床试验显示出巨大的前景。因此，肺腺癌患者的最佳治疗需要对大量致癌基因进行全面分析。与一些具有特定分子改变的肿瘤（如肉瘤、淋巴瘤和白血病）不同，尽管已有研究发现在肺癌中，KRAS突变与浸润性黏液腺癌和以实体生长为主的肿瘤之间，EGFR突变和以附壁生长为主的非黏液型腺癌之间，以及ALK和ROS1重排与筛状生长模式、印戒样细胞特征和砂粒钙化之间具有统计学关联，但肺癌并没有其特定的组织学—分子相关性。

【浸润性腺癌的分级】　2020年，国际肺癌研究协会（The International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）的病理委员会评估了一系列的肺腺癌组织学亚型的标准并和患者预后进行关联研究后，提出了一个浸润性非黏液性肺腺癌的分级系统，第五版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类也采纳了这一分级系统。新的肺浸润性腺癌分级系统是基于“优势亚型+高级别亚型”做出的分级［5］。腺癌的高级别亚型包括实体型、微乳头型和（或）复杂腺体结构的腺癌（图3—24、图3—25）。

（1）1级（高分化腺癌）：附壁为主型腺癌，伴或不伴＜20%高级别腺癌。

（2）2级（中分化腺癌）：腺泡或乳头为主型腺癌，伴或不伴＜20%高级别腺癌。

（3）3级（低分化腺癌）：腺癌伴≥20%高级别腺癌。

2.浸润性黏液腺癌

【定义】　浸润性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinomas，IMA）是原发性肺腺癌，肿瘤细胞由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成。

【ICD—O编码】

（1）8253/3：浸润性黏液性腺癌。

（2）8254/3：混合性浸润性黏液性和非黏液性腺癌。

【ICD—11编码】　2C25.0 & XH7GY6：支气管或肺腺癌和黏液性肺腺癌。

【镜下形态】　IMA通常呈附壁样生长，肿瘤周围的肺泡腔通常充满黏蛋白。杯状和（或）柱状细胞的细胞核位于基底部，几乎无核的不典型性或有轻微的核不典型性（图3—26、图3—27），IMA非附壁样生长的侵袭性成分中，胞质内黏蛋白的含量通常低于附壁样成分。广泛取材可见浸润性病灶，包括腺泡、乳头状、微乳头状、实性和筛状生长等各类组织形态，如果存在黏液性和非黏液性两种成分混合的肿瘤，而且每种成分≥10%，应归类为浸润性混合性黏液和非黏液性腺癌。IMA表达CK7，可显示CK20和（或）CDX2的局灶性共表达，但通常不表达TTF1和Napsin A。IMA需与肺外部位（包括胰胆管系统、胃肠道和卵巢）的转移性腺癌相鉴别。黏液性乳腺癌通常表达GATA3和ER。表达SATB2、CK20和CDX2有助于黏液性结直肠腺鉴别，而后者偶尔也表达TTF1。临床病史和相关放射学检查结果在鉴别诊断时也是不可或缺的。

【诊断分子病理学】　IMA中最常见的分子改变是KRAS突变（约有60%的病例），主要是p.G12D和p.G12V，类似于胃肠癌。与非黏液腺癌不同，EGFR突变罕见（约有1%的病例）。与KRAS突变相互排斥的致癌基因融合突变发生在约12%的病例中，并提供治疗（或潜在治疗）靶点。最常见的融合涉及NRG1，其次是ALK、ErbB2、ErbB4、BRAF、RET、ROS1和NTRK1。

3.腺癌特殊亚型

· 胶样腺癌

【定义】　肺胶样腺癌（colloid adenocarcinoma）是一种侵袭性腺癌，其表现为广泛的细胞外黏蛋白池扩张，致使肺泡腔扩张并破坏肺泡壁和肺泡腔。

【ICD—O编码】　8480/3。

【ICD—11编码】　2C25.Z & XH7GY6。

【镜下形态】　肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池，肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可呈附壁样生长，也可漂浮在黏液池中（图3—28、图3—29）。肿瘤细胞表达 CK20、MUC2和 CDX2，不表达或局灶表达 TTF1、NapsinA和MUC1。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌相区别。

【诊断分子病理学】　与肺浸润性黏液腺癌和产生黏蛋白的胃肠道肿瘤和胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的分子改变相似，大约一半的胶样腺癌有KRAS突变。其他常见的突变是STK11和PARP1。

· 胎儿型腺癌

【定义】　胎儿型腺癌（fetal adenocarcinoma）是一种类似于发育中的胎儿肺（假腺管期）的肺腺癌。

【ICD—O编码】　8333/3。

【ICD—11编码】　2C25.0 & XH5P16。

【镜下形态】　肿瘤类似于胎儿肺的气道上皮，显示复杂的腺状、乳头状或筛状结构，也可以片状生长。由富含糖原的假复层柱状细胞组成，胞质透明至轻度嗜酸性并形成核下空泡。肿瘤分为低级别和高级别两种亚型。低级别亚型肿瘤细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性，胞质透亮或轻微嗜酸性，富于糖原，类似于假腺管期胎儿肺被覆上皮，通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构（morula formation），如果有坏死的话，通常是点状的（图3—30、图3—31）。高级别亚型肿瘤细胞核异型性明显，无桑葚胚形成，常有广泛性坏死（图3—32、图3—33）。高级别亚型常与其他类型癌如肝样腺癌、肠腺癌、高级别神经内分泌腺癌和普通腺癌混合。高级别亚型组织结构应至少占整个肿瘤的50%才能诊断高级别胎儿型腺癌。

低级别亚型β-catenin在肿瘤细胞核/细胞质表达，而高级别亚型则主要在细胞膜表达。低级别亚型TTF—1呈阳性，而大约50%的高级别亚型呈阴性。两者的神经内分泌标志物通常都呈阳性。高级别亚型通常表达甲胎蛋白、SALL4和glypican3。应注意同转移的子宫内膜癌鉴别，胎儿型腺癌常表达TTF—1，子宫内膜癌表达雌/孕激素受体（上皮细胞和间质细胞均表达）和PAX8。

【诊断分子病理学】　在低级别胎儿型腺癌中，常见CTNNB1突变。据报道，在胎儿型腺癌中存在DICER1突变。在胎儿型腺癌中，很少或没有肺癌常见的驱动基因突变，如KRAS、EGFR、BRAF和PIK3CA等。

· 肠型腺癌

【定义】　肠型腺癌（enteric-type adenocarcinoma）是一种与结直肠腺癌组织形态学结构相似的原发性肺腺癌。

【ICD—O编码】　8144/3。

【ICD—11编码】　2C25.0 & XH0349。

【镜下形态】　肺肠型腺癌组织学形态类似于结直肠腺癌，表现为腺泡、筛状或乳头管状结构，管腔内常见坏死细胞碎片（图3—34、图3—35）。肿瘤细胞呈柱状，核似雪茄状。肿瘤腺体的腔面平坦，偶有刷状缘。核分裂象常见。间质可见促结缔组织增生，常伴有明显的炎症细胞浸润。由于肺肠型腺癌可与其他类型腺癌混合，因此，当肠型成分超过50%时，才能诊断为肠型腺癌。CK20和MUC2在大约半数和三分之一的病例中表达，大多数病例表达CDX2（图3—36）、VILLIN和HNF4α。新 的 肠 道 标 志 物 如SATB2和cadherin17（CDH17）则很少表达。尽管超过半数的肺肠型腺癌缺乏TTF1表达（图3—37），但超过80%的肠型腺癌有CK7表达，这有助于与结直肠腺癌的鉴别诊断。由于有时肺肠型腺癌的组织学和免疫表型与结肠腺癌无法完全区别（有少数转移性结肠癌病例可表达TTF1），故临床病史和相关的各类检查结果在鉴别诊断时是不可或缺的，只有排除了转移性结直肠腺癌，才能做出肺肠型腺癌的病理诊断。

【诊断分子病理学】　最新报道表明，半数的肠型腺癌保留了普通肺腺癌分子特征（如EGFR、ALK、BRAF等突变谱），而转移性结直肠癌则更多发生APC基因的突变。这一结果对鉴别诊断有重要的临床意义。