烧伤全身性感染的防治
（一）积极处理创面
烧伤创面坏死组织的存在不仅是引起全身一系列病理生理变化的根源，也是日后细菌生长繁殖的温床和入侵的门户。因此，尽早并尽量切除坏死组织（切痂、削痂，包括磨痂），打断这个“瀑布反应”，是救治中十分关键的环节。早期手术就是祛除病灶和感染源，病人的免疫功能随之改善，侵袭性感染得以控制。当然选择合适的时机可以提高植皮的成活率，一般主张在休克平稳或其他合并症基本控制后行植皮术，不易导致手术失败和感染扩散。
目前，尽早尽量切除坏死组织的观点，已日益为更多临床工作者所接受，并逐渐成为共识。关于切痂、削痂的时机，应该早到何时，必须“个体化”地具体分析，必须根据病人的具体情况以及监护技术、麻醉处理水平等医疗技术条件作具体分析。关于第一次切痂面积该多大，显然也是越彻底越好，包括对深Ⅱ度创面的坏死组织的削痂处理，也尽可能地去除干净，这对缓解和阻断日后的全身炎症反应和全身性感染均是十分有益的，具体切（削）痂的面积，宜根据患者的耐受能力和全身情况而定。为使早期切（削）痂能够尽早施行，应尽可能地使一次切除的面积更大些，但对待特重病人，这次手术的术式可尽量简化些，即切（削）痂后先用生物敷料行暂时性覆盖，以缩短手术时间，减少应激反应，待病情逐渐趋向稳定后，再择期更换生物敷料，行自体皮移植术。
（二）创面外用抗菌药物
常用外用抗感染药膏包括10%的磺胺米隆、1%磺胺嘧啶银、多黏菌素B、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星和抗真菌剂制霉菌素。磺胺嘧啶银是目前最常用的，它具有广谱的活性，因为银和磺胺可覆盖革兰阳性和绝大多数的革兰阴性细菌以及一些真菌。某些假单胞菌属具有质粒介导耐药性，醋酸磺胺米隆特别对耐药铜绿假单胞菌和肠球菌有效。莫匹罗星可提高对革兰阳性菌的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和选择性革兰阴性菌。制霉菌素无论是药膏或粉末都可以应用于创面控制真菌的生长，含制霉菌素药膏联合其他外用制剂可以减少细菌和真菌的定植。
（三）全身性抗生素的应用
抗生素的主要作用是帮助烧伤患者消除感染的致病菌。在烧伤患者进行全身性抗菌药物治疗时一定要考虑防止耐药细菌的出现。烧伤创面总有微生物的定植直至创面的封闭，全身抗菌治疗并不会消除这种细菌的定植反而可促进耐药菌的出现。感染的治疗往往开始基于经验性的认识，如在烧伤患者中最常见感染的微生物类型和敏感有效的抗菌药物。如果抗菌治疗特定感染，应始终依据创面培养结果，其包括确定感染的微生物、菌落计数以及该微生物对抗生素敏感性。创面的活检病理将告诉我们微生物是如何侵入体内的。抗生素的药物治疗方案应遵循烧伤创面感染的培养结果，其目的是发挥每种抗生素药物的作用机制和药代动力学，同时减少其副作用和全身毒性。此外，如果抗菌治疗是必须时，应加强可能存在耐药细菌、酵母或真菌感染的意识。全身性抗菌治疗主要是针对如肺炎、菌血症、创面感染和尿路感染这些确诊的感染。因为烧伤患者常有继发于烧伤后全身炎症反应的发热，因此强烈不建议经验性抗菌治疗发热。只有在烧伤创面清创或植皮的围手术期时才建议预防性抗菌治疗，此时如果使用广谱抗生素会增加短暂性菌血症的风险。如果心血管血流动力学恢复正常，抗生素治疗应立即开始，一般24小时后停止。见表7-3。
表7-3 全身性抗生素药物的经验性选择
1.革兰阳性细菌感染 在烧伤创面感染中最常见的革兰阳性菌有三种：链球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌。
（1）链球菌感染。在烧伤后第一个72小时里，β溶血性链球菌A型或B型（化脓性链球菌或无乳链球菌）是最常见的。蜂窝组织炎可能由于链球菌的感染出现，通常对天然青霉素类或第一代头孢菌素治疗是敏感的。天然青霉素（包括青霉素G、青霉素V）和第一代头孢类抗生素是杀菌作用。和许多其他的β-内酰胺类抗生素一样，其抗菌作用是抑制细菌细胞壁黏肽的合成。这些抗生素耐药性是产生β-内酰胺酶和/或内在性的耐药性所造成的。β-内酰胺酶通过水解这些抗生素β-内酰胺环而失活。内在性的耐药性则可能是感染细菌外膜的通透性障碍或其靶向酶如青霉素结合蛋白特性的改变。为防止天然青霉素类或第一代头孢类抗生素的耐药性，要充分根据培养和药敏结果来治疗链球菌感染。
（2）金黄色葡萄球菌感染。金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是人体皮肤上天然病原体，因此也是烧伤患者感染的首要原因。由于它们产生的青霉素酶能破坏青霉素的β-内酰胺环，使天然青霉素对这些细菌无抗菌作用。
在这些类型微生物感染的治疗使用耐青霉素酶的青霉素时，我们称之为“甲氧西林敏感型”。这些抗生素包括注射用抗生素如奈夫西林、甲氧西林、苯唑西林和口服抗生素如邻氯青霉素（氯唑西林）、双氯青霉素（双氯西林）、奈夫西林和苯唑西林。耐青霉素酶青霉素的作用机制和其他青霉素相似。它们可在复制活跃期时与一个或多个青霉素结合蛋白相结合干扰细菌细胞壁的合成，抑制肽聚糖合成中最后的转肽步骤，导致细胞壁死亡，由此针对易感细菌产生杀菌活性。然而金黄色葡萄球菌耐药性已经形成，以至于这些耐青霉素酶青霉素不再对金黄色葡萄球菌具有杀菌作用。金黄色葡萄球菌对耐青霉素酶青霉素具有抗药性时我们称之为MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）或MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）。
单独使用万古霉素或结合其他抗生素使用一直被认为是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的抗生素治疗最佳方案。目前几乎所有金黄色葡萄球菌分离株对万古霉素都是敏感的。万古霉素是杀菌剂，能结合到细菌的细胞壁，引起糖肽类的聚合。由于万古霉素作用的位点不同于青霉素的作用位点，其能产生迅速抑制细胞壁的合成和继发性引起细胞质膜的损害的作用。然而万古霉素是时间依赖性的抗菌剂，其药物血清浓度水平必须始终保持在最小抑菌浓度（MIC）以上，才能具有足够的杀菌活性。
烧伤患者高代谢呈现出肾小球滤过率和万古霉素药物肾脏清除率的增加。因为烧伤患者个体之间万古霉素清除率存在差异，所以为了获得最佳的时间依赖性血药浓度，万古霉素的剂量必须要个性化。对于特定的细菌微生物其波峰和波谷水平取决于MIC。治疗峰值水平相当于MIC的5～8倍，波谷浓度相当于MIC的1～2倍。以万古霉素血药监测为例所谓的治疗浓度范围是其峰值水平为30～40μg/ml和波谷水平为5～10 μg/ml。由于万古霉素是浓度依赖性或时间依赖性抗生素，而且涉及实际的问题，如在含多种成分的抗生素里确定精确的血药峰浓度，所以大多数临床医师已经放弃了常规监测血药峰值浓度的做法。
总的AUC/MIC值是药效学参数，其与使用万古霉素效果密切相关，长时间暴露于接近MIC的血清水平与抗生素耐药性的出现息息相关；因此对高肌酐清除率的烧伤患者保持充足的血药浓度是很重要的。在某些身体部位，如肺和中枢神经系统其穿透力较差，对于肺炎或脑膜炎患者以及肾衰竭在接受透析的患者要保持在最适药物浓度以下。美国胸科学会最近公布了院内获得性、呼吸机相关性和卫生保健相关肺炎的指南，该指南建议万古霉素用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的浓度为15～20μg/ml对隐匿的部位或万古霉素渗透力差的部位需要较高浓度的万古霉素，而一些临床医生建议高浓度万古霉素在治疗金黄色葡萄球菌感染时也是必要的。(https://www.daowen.com)
在烧伤患者治疗使用万古霉素时，经常联合其他有耳毒性和肾毒性抗生素，如氨基糖苷类、袢利尿剂（呋塞米）和抗真菌药物（两性霉素）。肾毒性表现为短暂性血清尿素氮或肌酐的升高和肾小球滤过率及肌酐清除率的减少，在尿液中可发现透明样和颗粒管型以及白蛋白。万古霉素应该缓慢静脉注射，因为这种药物可能会导致类过敏性反应被称为“红人综合征”，严重时表现为突发性血压降低，常在面部、颈部、胸部和上肢出现皮肤潮红、斑丘疹或红斑，这些表现也往往伴有低血压。由于这不是一个真正的“过敏性反应”，患者可在输注万古霉素前预先使用对乙酰氨基酚和苯海拉明，而且持续静滴要至少90～120分钟。
对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的治疗，利奈唑胺是不错的选择。利奈唑胺是一种新型合成的，可针对MRSA和MRSE的嗯唑烷酮类抗生素。利奈唑胺可通过结合细菌50 S亚基上23 S核糖体RNA，阻碍细菌翻译过程中必不可少的功能性70 S起始复合物的形成，抑制细菌的蛋白质合成。杀菌试验结果显示利奈唑胺对肠球菌和葡萄球菌具有抑菌作用。对于链球菌的绝大部分菌株具有杀菌作用。然而，在体外研究表明在23 S核糖体RNA的基因点突变与利奈唑胺耐药性相关，目前已报道屎肠球菌和金黄色葡萄球菌耐药菌株。金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌显示对利奈唑胺96%敏感性，溶血葡萄球菌显示对利奈唑胺99%的敏感性。利奈唑胺的副作用包括骨髓抑制（如贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少）和艰难梭菌相关结肠炎，骨髓抑制通常在停药后是可逆的。利奈唑胺是单胺氧化酶微弱的、非选择性、可逆性的抑制剂，其可能导致5-羟色胺血清水平的增加和在使用5-羟色胺重吸收抑制剂如氟西汀和舍曲林的患者中可出现5-羟色胺综合征。
金黄色葡萄球菌的感染还可以使用奎奴普丁/达福普汀（synercid）治疗。奎奴普丁/达福普丁是杀菌剂，其可通过结合50 S核糖体亚基上不同位点，抑制细菌蛋白质的合成。有研究发现其对金黄色葡萄球菌显示97%的敏感性，对表皮葡萄球菌显示99%的敏感性和溶血葡萄球菌显示100%的敏感性。使用奎奴普丁/达福普丁合并细胞色素P-450同工酶3A4作用底物如环孢素A、咪达唑仑、硝苯地平时，可导致QT间期延长引起心血管不良反应。这种联合使用可导致这些作用底物的血清浓度增加，可能延长治疗效果或增加不良反应。有报道艰难梭菌相关性腹泻和结肠炎；可能发生不良的静脉反应（如血栓性静脉炎），因此在外周静脉静滴奎奴普丁/达福普汀后建议用5%葡萄糖进行冲洗。因为可能的配伍禁忌，不能用氯化钠注射液或肝素冲洗。在某些病例里已报道病因不明的严重关节痛和肌痛。有些患者改为每12小时用药频次时能改善或减少这种副作用的发生。
（3）肠球菌细菌感染。从烧伤创面分离出最常见的肠球菌菌株是粪肠球菌和屎肠球菌。大多数肠球菌对万古霉素是敏感的。耐万古霉素肠球菌通常指的是耐万古霉素屎肠球菌（VRE），其需要抗生素的联合治疗如氨苄西林和氨基糖苷类。如果这个联合治疗没有效果，可能需要奎奴普丁/达福普丁或利奈唑胺来治疗VRE感染。有文献报告有使用奎奴普丁/达福普丁诱导的耐药性，并在VRE感染的治疗过程中导致了超级感染。在一些机构中，粪肠球菌对利奈唑胺敏感性为94%，屎肠球菌则显示96%的敏感性。然而利奈唑胺是一个抑菌剂，已有报道发现耐利奈唑胺的屎肠球菌菌株。
2.革兰阴性细菌感染 最常见的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌和鲍曼不动/溶血杆菌。抗生素的疗效基于对微生物分离菌株的不同敏感性。应经常测试不同类别抗生素之间的协同作用来判断对多重耐药微生物的疗效。氨基糖苷类尤其是庆大霉素在过去是首选治疗革兰阴性菌感染的抗生素。在新型的超广谱青霉素类、第四代头孢菌素类、单酰胺菌素、碳青霉烯类和喹诺酮类药物出现之前，治疗金黄色葡萄球菌感染时耐青霉素酶的青霉素和万古霉素的协同活性进一步巩固了其首要地位。然而目前在烧伤病房中遇到一些革兰阴性菌对上述所有抗生素产生耐药性，现在必须与较老的药物多黏菌素联合使用治疗革兰阴性菌感染。
多黏菌素类是一类亲水脂分子，与细菌外膜的脂多糖膜有交互作用；抗生素向细菌外膜的插入扰乱外膜结构，并向周围释放脂多糖。它们还对铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科具有有效的抗内毒素性能和抗菌活性。硫酸抗敌素又称多黏菌素E，是一种多组分多肽抗生素，主要包括硫酸抗敌素A和B，其在1960年时就在临床中使用。多黏菌素E有两种形式可供选择：供口服和局部外用的多黏菌素硫酸酯和注射用甲磺酸黏菌素钠。Bergen等人的研究表明多黏菌素类是在低浓度时具有抑菌作用，而在高浓度时具有杀菌作用。
在Sader等以及Gales的研究中表明，浓度为0.01μg/ml的硫酸多黏菌素B对88%铜绿假单胞菌株具有杀菌作用。只有多黏菌素E浓度达到0.1μg/ml时才能对所有铜绿假单胞菌株具有杀菌作用。美国Galveston Shriners医院在2005～2008年进行的药敏试验显示鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对多黏菌素E和多黏菌素B的敏感性为100%，然而铜绿假单胞菌对多黏菌素E和多黏菌素B的敏感性分别为96%和99%。
肾毒性和神经毒性是多黏菌素E最常见的不良反应，因此必须密切监测与全身性使用相关的剂量依赖性的肾毒性和中枢神经系统毒性。为观察使用多黏菌素E是否能减轻多重耐药性的感染，以及为证明多黏菌素E是否与烧伤患者大部分的不良反应或高死亡率有关，Branski等回顾调查了在Galveston Shriners医院2000～2006年的398例严重烧伤患者（＞40%体表烧伤面积），与对照组（哌拉西林/他唑巴坦，n=280）相比较，所有在住院治疗期间接受标准的万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦抗生素治疗方案的患者没有发生多重耐药性革兰阴性菌的感染。
多黏菌素E治疗组指住院期间出现多重耐药性革兰阴性菌感染，并使用万古霉素和多黏菌素E治疗至少3天的患者（n=118）。多黏菌素E的平均剂量为4.4±0.9 mg/kg，在24小时分为3次（或在极少数情况下分两次）静滴。与哌拉西林/他唑巴坦治疗相比，多黏菌素E治疗患者的平均烧伤面积和Ⅲ度烧伤较大，且其死亡率显著增高（P＞0.05）；然而在多黏菌素E和哌拉西林/他唑巴坦治疗组之间神经毒性、肝脏毒性和肾毒性的发生率没有显著差异。由此得出结论，多黏菌素E是安全有效的抗生素，且没有明显的毒副作用发生。在Galveston Shriners医院，多黏菌素E治疗组的高死亡率显示出多重耐药性菌的强毒力性，与烧伤相关性死亡有关。在多黏菌素E治疗组大面积烧伤是这一发现的主要原因。这项研究还表明，使用多黏菌素E治疗小儿烧伤患者是安全的，因为它并不增加其毒副作用的总发生率。然而多黏菌素E只能在密切监测肾功能时使用。
（四）防治真菌感染
烧伤后真菌感染的病死率较高，由于其确诊较困难，为了提高真菌感染的治愈率，提倡预防性和早期经验性防治。一般选用氟康唑或伊曲康唑口服液。伊曲康唑口服液可以吸收，能起到预防肠道以外组织真菌感染的作用。一旦确诊或怀疑有侵袭性真菌感染，应及时停用广谱抗生素。加强对血液等标本的细菌学监测，为存在真菌、细菌混合感染患者选用有针对性的窄谱抗生素。根据药物敏感试验和感染病原菌、部位、病情以确定治疗方案。对于念珠菌和曲霉菌感染，可首选两性霉素B，也可以根据情况选用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B脂质体等。
（五）早期肠内营养支持治疗
现已公认，在严重烧伤患者，早期肠内营养有利于保护肠黏膜结构，恢复其功能，是防止肠源性感染的重要措施；早期肠内喂养可维持小肠黏膜结构、蛋白质和DNA含量、绒毛高度与双糖酶活力，可迅速减低二氧化胺酶（DAO）的活性，从而使血清DAO降低。肠内营养也可使乳果糖/甘露醇比值迅速升高，它与肠道通透成正相关，有研究表明早期肠内营养（烧伤18小时内）优于延迟肠内营养（烧伤24小时后）。此外，早期肠道喂养的目的不单纯是补充营养，更重要的是适量的食物刺激，可激活胃肠道的神经—内分泌—免疫系统的生理反应，包括胃、胆、胰、肠的生理性分泌和肠蠕动等。生理性分泌减少和肠蠕动减弱，可促使病原菌过度生长。
（六）免疫调节治疗
在烧伤脓毒症病理过程中，机体的天然免疫反应障碍非常关键，是诱发脓毒症的重要因素，而感染本身又易加重机体的炎性反应和降低获得性免疫应答反应，致使体液免疫和细胞免疫受抑制。参与细胞免疫的细胞成分主要是T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）。严重烧伤后，一方面树突状细胞、巨噬细胞等APC的抗原呈递能力下降，无法将抗原呈递给T淋巴细胞；另一方面T淋巴细胞免疫功能明显降低。辅助性T淋巴细胞1（Th1）向Th2转化是严重烧伤后获得性免疫功能抑制的重要原因之一。通过提高宿主的免疫功能，如增加中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的数量及活性，进而提高机体抗感染能力。如给予G-CSF、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胸腺素、IL、新鲜血浆及粒细胞等。此外，可利用包含免疫增强物质的营养制剂，以调节和提高机体免疫能力，如可利用双歧杆菌来增强机体免疫力，激活单核巨噬细胞系统，并能诱生SIgA的产生。
（陈旭林）