SGLT2i改善HF的可能机制
1．SGLT2i改善心肌能量代谢
心脏能量代谢异常伴随HF发生发展全过程，是影响HF严重程度和预后的原因之一。正常情况下，95%的心肌能量供应来自线粒体内氧化磷酸化，其余来自糖酵解。心肌细胞线粒体氧化代谢底物中游离脂肪酸占60%～70%，葡萄糖占30%，还有少量乳酸、酮体、糖原和氨基酸等。当人体处于慢性高血糖状态，心脏能量供应由脂肪酸变为葡萄糖时，心肌细胞葡萄糖超载，高糖的毒性作用导致心肌细胞代谢异常，从而诱发心衰。
SGLT2i降低血糖的作用可缓解心肌细胞葡萄糖超载，改善胰岛素抵抗及心肌细胞能量代谢，发挥保护心功能延缓心衰发生发展的作用。此外，SGLT2i可减少酮体经肾脏排泄，使血酮水平及β-羟基丁酸水平升高，酮体成为心肌供能的主要来源，从而优化能量利用，减少心肌耗氧，改善心肌机械做功。β-羟基丁酸竞争游离脂肪酸和葡萄糖，进入线粒体氧化代谢，可维持线粒体完整性及稳定心肌细胞膜电位。SGLT2i通过优化心肌细胞代谢底物构成比，改变心脏能量供应，改善心脏有效做功并增加心输出量，可能是改善HF的机制。
2．SGLT2i调节心脏前后负荷
SGLT2i抑制肾小管钠离子和葡萄糖重吸收，产生渗透性利尿，使血容量降低，减轻心脏前后负荷，改善心衰症状及心功能。EMPA-REG OUTCOME研究指出，充血性心衰患者以间质水肿为主，SGLT2i选择性减少间质容量，对血容量影响较小，既可减轻间质水肿的体征和症状，又可减少血容量不足带来的神经激素激活等不利影响，有利于延缓HF发展。SGLT2i减少间质容量是HF获益的关键性因素。
3．SGLT2i调控心肌Na+和Ca2+离子通道(https://www.daowen.com)
HF发生发展过程中，心肌细胞胞质中Na+和Ca2+含量升高，线粒体Ca2+含量下降。糖尿病心衰模型中，心肌细胞内Na+与Ca2+浓度增加是心肌细胞Na+/H+转运体表达增加的结果，这种心肌细胞内Na+与Ca2+浓度增加会抑制线粒体钙转运，使线粒体内Ca2+减少，ATP生成降低，心肌收缩功能减低，加重心衰；此外，HF恶性心律失常及猝死的发生与心肌细胞内高Na+有关。恩格列净通过抑制大鼠心肌细胞钠氢交换蛋白（NHE），减少胞质内Na+与Ca2+浓度，改善心肌功能。心肌细胞内Ca2+除直接调控心肌收缩和舒张功能外，还调节心肌能量代谢。这些调控共同参与HF的病理生理学过程。SGLT2i对心肌细胞Na+与Ca2+浓度直接调控作用，可能是改善HF预后的机制之一。
4．SGLT2i对血压、血脂和血尿酸的影响
SGLT2i在降糖的同时能带来高血压、高血糖、高血脂、高尿酸等动脉粥样硬化危险因素的改善，对T2DM患者发生HF起到预防和遏制作用。恩格列净使患者平均动脉压下降，动脉粥样硬化指数下降，表明恩格列净有降压、改善动脉粥样硬化的作用。EMPA-HEART Cardiolink6研究结果：恩格列净治疗组24h平均收缩压下降6.7mmHg。SGLT2i的降压机制：首先，肾脏近曲小管尿糖、尿钠排泄增加引起渗透性利尿，其次改善血管内皮功能及抑制交感神经活性，阻断RAAS及肾脏保护作用也有助于血压下降，使心血管获益。高尿酸与增加氧化应激、增加多种细胞因子、血管内皮损害及肾脏损伤、RAAS激活并引起血压升高有关，是发生HF的独立危险因素。SGLT2i促进肾脏近曲小管葡萄糖转运蛋白9亚型2介导的尿酸排泄，有降低血尿酸作用。恩格列净具有一定程度调脂作用。Vallon等研究认为SGLT2i主要通过促进脂肪分解，加速脂肪酸氧化，减低碳水化合物代谢，使肝细胞及肌肉细胞对胰岛素的敏感性增加等达到减重作用。降低血压，改善血脂和血尿酸代谢及体重减低等，均可纠正HF的危险因素，是SGLT2i延缓HF发生的可能机制之一。
5．SGLT2i改善心室重构
动物实验表明，达格列净减轻T2DM并糖尿病心肌病小鼠的心肌炎症、纤维化和细胞凋亡。应用达格列净后，小鼠心脏重构减轻，肿瘤坏死因子明显降低。恩格列净也改善糖尿病心肌病小鼠的心肌结构和功能，减轻心肌氧化应激反应及心肌纤维化，从而改善心室重构。EMPAHEARTCardiolink6采用可评估心脏形态和功能的心脏核磁共振影像技术，证实恩格列净治疗T2DM合并冠心病患者，显著减小左室重量指数（LVMI），且这种改善在LVMI较大患者中更显著。恩格列净通过抑制近曲小管葡萄糖和钠的重吸收，降低血压和轻度升高红细胞压积，降低HF患者容量负荷，可能是治疗糖尿病改善心血管预后的原因。SGLT2i在急性心梗后心室重构、高血压相关心室重构等动物实验中均发现减轻心房、心室纤维化，改善心室重构。心室重构和HF的关系复杂，SGLT2i对心室重构的作用有待进一步研究。