一、病 因
1．隐匿性房颤
在Wolf PA等长达34年的追踪中，房颤患者发生中风的风险相比没有房颤的患者高出5倍，且房颤患者卒中后第一年再发卒中的风险为15%。隐匿性房颤常为无症状、阵发性发作，加之患者群体年轻化，患者多在中风发生后才完善长程持续心电监测。既往观察性研究和荟萃分析表明，延长心电检测时间可为10%～20%的近期中风患者提供诊断帮助，随着检测时间延长到3年，30%的ESUS患者可能检测到房颤。目前监测隐匿性房颤主要手段是在患者胸前皮下植入心电事件监测器ICM，单个设备可连续使用3年。值得注意的是，中风可先于房颤出现，并可通过引起自主神经系统异常激活可引起心房电生理异质性改变而诱发房颤。
2．左室疾病
左室疾病与ESUS的联系是基于病理生理紊乱，主要包括心室收缩或舒张功能异常，心肌致密化程度不一，心肌纤维化，表现为心排血量低、房室扩张、收缩力差、内皮功能障碍等。心衰和心肌梗死是导致ESUS的常见左室疾病。充血性心衰表现为心肌收缩力差、心脏扩大，导致血流动力学紊乱，容易形成心内血栓，进而引起血栓栓塞。据统计，多达30%充血性心衰患者会发生中风和血栓栓塞，且心衰程度与中风风险相关，SOLVD和V-HeFT研究表明，轻度至中度心衰每年的中风风险约为1.5%，重度心衰则达到4%，没有心衰的人群中风风险仅为0.5%。心衰患者由于心排量和心脏扩大，射血分数难以维持正常，SAVE研究报道了中风风险与射血分数成反比关系，左室射血分数每降低5%，中风风险增加18%。最近的研究证据表明心肌梗死是中风更广泛的危险因素，心肌梗死导致心肌疤痕形成，进一步导致血栓形成和心脏栓塞，从而引发急性缺血性中风，中风风险在心肌梗死后1个月开始升高，持续3个月以上。
3．动脉粥样硬化
轻度颈动脉狭窄指斑块引起＜50%的管腔狭窄，颈动脉斑块不会引起明显的狭窄，但它作为栓子来源的重要性并未引起重视，在ESUS全球登记中，79%的患者在颈动脉发现有非狭窄斑块，这可能是动脉粥样硬化栓塞的未知来源。通过计算机断层扫描和磁共振成像评估斑块大小、斑块形态和斑块组成，判断斑块的病理学特征，进而识别高危斑块，其主要特征是软斑块或斑块内出血。许多ESUS病例可能是由此类高风险、非狭窄斑块破裂引起的。主要机制是薄的和/或破裂的纤维帽，或大的富含脂质和/或坏死核心（LRNC）与脑血管事件的风险增加相关。研究发现隐源性卒中的患者中，高风险斑块同侧比对侧更常见，同侧颈动脉斑块具有高危特征的发生率是对侧颈动脉斑块的5倍。＜50%管腔狭窄的颈动脉斑块可能是一种未被充分认识的脑卒中机制。
4．卵圆孔未闭(https://www.daowen.com)
卵圆孔未闭PFO在ESUS患者中的检出率是40%，经食道超声心动图是诊断PFO及其是否伴有右向左分流和分流量大小的常用技术，其他常见诊断技术有经颅多普勒超声、右心导管等。PFO的缺损直径＞4mm时，中风风险增加，其发生缺血性卒中的机制推测是血栓在咳嗽等一过性压力作用下，右房压力升高后，出现右向左分流，使得血栓随血流发生迁移进入体循环。长期以来，人们一直在争论PFO或其他分流在隐源性脑卒中中的存在是一种偶然的联系还是一种真正的因果关系。应用流行病学家制定的标准，许多研究已经建立了PFO和隐源性卒中风险之间的联系，支持矛盾的栓塞机制。结合PFO相关卒中发病机制，有人猜测卵圆孔封堵术能否降低ESUS的卒中再发率，既往不同研究发现的结论并不一致，一项荟萃分析发现，卵圆孔封堵术与药物保守治疗相比，患者缺血性卒中复发率下降，但存在新发房颤的可能，这些房颤大多是阵发的。
5．非AS的血管疾病
颈脑动脉夹层引起下游栓塞或灌注不足会导致中风，是年轻患者常见的中风原因，其主要危害是动脉壁破裂引起剥离，可导致壁内血肿、急性血管阻塞、血栓栓塞以及假性动脉瘤形成。影像学检查可以发现血管夹层，但可能会漏掉局灶性夹层，特别是非狭窄性夹层或涉及颅内中型动脉的夹层，46%～66%的自发性颈动脉夹层患者可以通过经颅多普勒超声检测到微栓子信号，其卒中风险要比没有微栓子信号的患者高。治疗上，CADISS试验证明抗血小板药物和抗凝药物对有症状的颈动脉和椎动脉夹层患者预防卒中的疗效相似。除了血管夹层，感染性和炎症性血管病变也是ESUS的重要考虑因素，特别是当出现全身症状或多血管病变时，原发性中枢神经系统血管炎是一种罕见的血管病变，该病通常局限于小型、中型动脉，确诊需要借助脑活检。
6．癌症
肿瘤相关缺血性脑卒中的发病机制尚不清楚，相关研究表明，高凝状态、无菌性心内膜炎、肿瘤栓子的形成、治疗引起的血管内皮损伤等多种因素均可能导致癌症患者发生缺血性脑卒中。癌症与静脉血栓栓塞相关，但癌症与动脉栓塞的关系在近几年才逐渐被认识，来自几项大规模队列分析研究的新数据表明，癌症与动脉血栓栓塞的短期风险显著增加有关，特别是癌症的类型、恶化程度、整体肿瘤负荷等与动脉栓塞直接相关。由于癌症患者内环境改变，栓子来源频繁，约有60%中风原因尚不确定的癌症患者在影像学上表现为多灶性梗死，急性缺血性脑卒中伴癌症往往因缺乏特异性标志物而不能及时诊断，易被误诊为脑转移。目前抗凝被推荐作为癌症相关脑卒中的一线治疗，主要是低分子肝素。由于肿瘤的破坏作用、频繁的侵入性手术以及化疗引起的血小板减少，癌症患者易发生全身和颅内出血，这些患者抗凝的风险比一般ESUS患者高。另外，癌症本身也可增加早期病情恶化、残疾、复发血栓栓塞和中风后死亡的风险。
7．心瓣膜病
与ESUS相关的瓣膜病变类型主要是二尖瓣黏液瘤性瓣膜病伴脱垂、二尖瓣环钙化、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣钙化，尽管许多研究表明瓣膜病可增加中风的风险，但其直接联系很少被证实，瓣膜疾病目前被认为是血栓栓塞性疾病的危险因素，仍没有确切的机制解说血栓形成原因。多个病例报告发现，在经胸超声心动图证实二尖瓣钙化的脑栓塞患者中，没有高凝状态或心内膜炎的证据，但食道超声发现二尖瓣钙化的部分出现血栓，有人认为心脏瓣膜钙化的病理机制与动脉粥样硬化类似，即剪切力和应力的共同作用导致内皮损伤，从而引发局部炎症和脂质浸润。此外，一项全基因组关联研究发现载脂蛋白（a）基因（LPA）位点内的单核苷酸多态性与主动脉瓣钙化显著相关。推断瓣膜疾病导致血栓的机制可能与动脉粥样硬化斑块形成血栓的原因类似。