时间依赖性抗菌药物
包括头孢菌素类、青霉素及合成青霉素类、碳青霉烯类。该类药物的疗效与时间(T)密切相关,与升高浓度关系不大,当血药浓度高于致病菌MIC(最低抑菌浓度4~5倍时,其药物的杀菌作用不明显,继续增加血药浓度,药效将不再增加。该类抗菌药物PK/PD指数为%T>MIC,其最佳参数为头孢菌素约60%~70%;青霉素约50%;碳青霉烯约40%。因此,对于此类抗菌药物,应该提高%T>MIC来增加抗菌疗效,一般推荐一日多次给药或者延长滴注时间。
对于MDR(多重耐药菌)感染的患者,在应用时间依赖性药物治疗时,可以通过增加给药的频次、延长滴注时间来提高%T>MIC,达到优化治疗的目的。有关重症感染的研究结果显示,%T>MIC越高,甚至%T>4-5×MIC,疗效越好。Johns Hopkins 2015—2016抗生素指南也充分体现了PK/PD,对于MDR和KPC(碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌)等耐碳青霉烯酶GNB(革兰阴性杆菌),指南推荐美罗培南2.0g,1次/8h,滴注3h;头孢他啶2.0g负荷量30min,此后6.0g持续滴注。PIPC/TAZ(哌拉西林他唑巴坦)3.37g,1次/4h滴注4h或4.5g,1次/6h滴注4h;亚胺培南1g,1次/6~8h。
1.时间依赖且抗菌作用时间较长(长PAE)
这一类药物虽然为时间依赖性抗菌药物,但其具有很长的半衰期(T1/2)和抗生素后效应(PAE),这使得此种抗菌药物的抗菌活性变长,例如头孢曲松半衰期为8.5h,一天给药1次即可(但对于低蛋白血症患者,可以先负荷剂量:首次剂量增加至2g,再维持剂量:增加使用频次(如1g、1次/8h)。其他的抗菌药物如万古霉素、阿奇霉素、利奈唑胺、四环素类等均属于长PAE类药物,24h药物-时间曲线下的面积比最低抑菌浓度(AUC0-24/MIC)是此类长PAE药物的PK/PD指标,给药方案推荐为每天1~2次给药。其最佳参数指标为利奈唑胺约>100,有研究者认为,对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),当MIC值为2mg/L时,给药方式为600mg、1次/12h,给药达标率>90%,而当MIC值分别为4mg/L和≥8mg/L时,达标率分别只有40%和0。(https://www.daowen.com)
这足以提示我们,MIC值不同,给药方式也需调整和改变。万古霉素最佳参数指标约≥400(当然也要注意肾脏功能),常规说明书推荐的剂量为500mg/6h,或者1g/12h,为了防止红人综合征,需要每次静脉滴注时间为60min以上,特殊患者可以适当递增减剂量。对于重症感染的患者(如感染性心内膜炎、血流感染、重症肺炎)推荐使用负荷剂量25~30mg/kg。其次,万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的关键和常用方法,对MRSA引起的感染性心内膜炎、血行感染建议将其血药谷浓度维持在15~20mg/L。但需要注意,当万古霉素血药浓度过低(<10mg/L)时容易耐药,在低蛋白血症患者中,由于低蛋白血症会影响患者的PK,在临床应用时也应该调整剂量,可以先用负荷剂量:剂量增加为20~30mg/kg,再维持剂量:增加剂量(如1.5g、1次/12h)或持续滴注(如3g、1次/24h均匀滴注),并监测谷浓度控制在15~25mg/L。
替考拉宁在治疗非重症感染时,PK/PD参数AUC0~24/MIC≥125可达到很好的疗效。但对于重症感染的患者则需要AUC0~24/MIC≥125。常规剂量:400mg(6mg/kg),1次/12h,连续给药3次;然后是400mg(6mg/kg),1次/24h维持剂量,以保证谷浓度>15mg/L;感染性心内膜炎时,建议800mg(12mg/kg),1次/12h,连续给药3~5次,然后800mg(12mg/kg),1次/12h维持剂量,维持谷浓度>30mg/L。对于低蛋白血症患者,可以先负荷剂量:6mg/kg、1次/12h×3次,再维持剂量:3~6mg/kg、1次/12h;需注意监测谷浓度>15mg/L。
替加环素,临床上常用于治疗多重耐药(MDR)阴性菌的感染,但其对铜绿假单孢菌(PA)和变形菌属无抗菌活性。说明书推荐剂量为首剂100mg,之后50mg/12h。AUC0~24是评估该药物抗微生物最佳治疗的PK/PD,其参数值为17.9。对于严重感染的MDR和KPC阴性杆菌感染的患者,常规剂量难以获得临床疗效。最近的一项随机对照实验显示,首剂给药200mg,之后100mg、1次/24h维持剂量,可以提高重症感染的临床治疗效果,但须注意剂量增加所带来的不良反应。
大环内酯类药物在PAE方面,克拉霉素与阿奇霉素的区别在于,对于肺炎链球菌,阿奇霉素PAE达4.7h,克拉霉素为2.9h。对于流感嗜血杆菌,阿奇霉素PAE达8h,克拉霉素为5.1h。其中阿奇霉素等新一代大环内酯类药物,具有强杀菌和强持续效应,PK/PD参数为AUC0~24/MIC,对肺炎链球菌最佳参数是AUC0~24/MIC=25。