T2DM综合控制目标和高血糖治疗
（一）T2DM的综合控制目标
T2DM的治疗策略应该是综合性的，包括血糖、血压、血脂、体重的控制，抗血小板治疗和改善生活方式等措施。血糖、血压、血脂和体重的控制应以改善生活方式为基础，并根据患者的具体情况给予合理的药物治疗（表12-13）。
表12-13 中国2型糖尿病的综合控制目标
注：1mmHg=0.133kPa
（二）2型糖尿病高血糖治疗
2型糖尿病高血糖的治疗是综合性的，包括生活方式管理、糖尿病教育、血糖监测和降糖药物应用等措施。医学营养治疗和运动治疗是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病管理的始终。目前降糖药物有两类：口服降糖药及注射制剂降糖药，前者包括：胰岛素促泌剂、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、SGLT2i，后者包括胰岛素、GLP-1RA。
1．降糖方案选择与调整措施
（1）二甲双胍是目前最常用的降糖药，具有良好的降糖作用、降糖作用之外的潜在益处、优越的费效比、良好的药物可及性、临床用药经验丰富等优点，且不增加低血糖风险。SGLT2i和GLP-1RA具有心血管和肾脏获益新型降糖药。因此，推荐生活方式管理和二甲双胍作为T2DM患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。有二甲双胍禁忌证或不耐受二甲双胍的患者可根据情况选择胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i或GLP-1RA。
（2）如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则应进行二联治疗，二联治疗的药物可根据患者病情特点选择。如果患者低血糖风险较高或发生低血糖的危害大（如独居老人、驾驶者等）则尽量选择不增加低血糖风险的药物，如α-糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i或GLP-1RA。如患者需要降低体重则选择有体重降低作用的药物，如SGLT2i或GLP-1RA。如患者HbA1c距离目标值较大则选择降糖作用较强的药物，如胰岛素促泌剂或胰岛素。
（3）二联治疗3个月不达标的患者，应启动三联治疗，即在二联治疗的基础上加用一种不同机制的降糖药物。如三联治疗血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）。采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。一些患者在单药或二联治疗时甚至在诊断时即存在显著的高血糖症状乃至酮症，可直接给予短期强化胰岛素治疗，包括基础胰岛素加餐时胰岛素、每日多次预混胰岛素或胰岛素泵治疗。
（4）并发症和合并症是T2DM患者选择降糖药的重要依据。基于GLP-1RA和SGLT2i的CVOT研究证据，推荐合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i。合并CKD或HF的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i。合并CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT2i，可考虑选用GLP-1RA。如果患者在联合GLP-1RA或SGLT2i治疗后3个月仍然不能达标，可启动包括胰岛素在内的三联治疗。合并CKD的糖尿病患者易出现低血糖，合并ASCVD或心衰的患者低血糖危害性大，应加强血糖监测。如有低血糖，应立即处理。
（5）HbA1c联合自我血糖监测（SMBG）和持续血糖监测（CGM）是优化血糖管理的基础。如果HbA1c已达标，但SMBG和CGM的结果显示有低血糖或血糖波动很大，亦需调整治疗方案。在调整降糖治疗方案时应加强SMBG、CGM及低血糖知识的宣教，尤其是低血糖风险大及低血糖危害大的患者。
2．GLP-1RA分类、作用机制、禁忌证、不良反应、特殊人群的应用
（1）GLP-1RA分类：我国已批准8种GLP-1RA用于临床治疗T2DM（表12-14）。在中国尚未上市的GLP-1RA有口服司美格鲁肽、阿比鲁肽（Abiglutide）等。GLP-1RA与基础胰岛素的复方制剂有甘精胰岛素利司那肽复方制剂（iGlarLixi）、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）。根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，每日1～3次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽，1次/d皮下注射；超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、司美格鲁肽及聚乙二醇洛塞那肽，每周1次皮下注射。根据其分子结构的特点GLP-1RA可分为两类：与人GLP-1氨基酸序列同源性较低，基于美洲蜥蜴唾液多肽Exendin-4结构合成的如艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）及利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%；与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，基于人GLP-1结构，通过少数氨基酸残基替换、加工修饰得到的，如司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽等，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高（≥90%），其中贝那鲁肽为天然人GLP-1，与人GLP-1的同源性为100%。
表12-14 中国获批GLP-1RA用于治疗T2DM的用法、用量和适应证
(https://www.daowen.com)
注：GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；T2DM为2 型糖尿病；CVD为心血管疾病；MACE为主要不良心血管事件；数据来源于药品说 明书；a.建议在每天或每周相对固定的时间注射；b.具有降低T2DM合并CVD或多种心血管危险因素患者发生MACE风险的证据；“√”为有适应 证；“-”为无适应证。
（2）GLP-1RA作用机制：GLP-1RA通过模拟天然胰高糖素样肽-1（GLP-1）激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成，从而达到降低血糖的作用。GLP-1RA不仅降糖效果显著，能部分恢复胰岛β细胞功能，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用。GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。T2DM病理生理机制的“八重奏”：包括胰岛素分泌缺陷、肝糖输出增加、肠促胰岛素功能受损、胰高糖素分泌增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肾脏对葡萄糖重吸收增加、脂代谢紊乱和神经传导功能紊乱。GLP-1RA可以改善“八重奏”中的六种病理生理机制，即：改善胰岛素分泌缺陷、肝糖输出增加、肠促胰岛素功能受损、胰高糖素分泌增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少以及神经传导功能紊乱。因GLP-1RA具有改善多重病理生理机制的优势，所以早起始可有效延缓糖尿病疾病进展。
（3）GLP-1RA的禁忌证、不良反应及应对：
①禁忌证：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者，有甲状腺髓样癌病史或家族史患者，多发性内分泌腺瘤病2型患者。
②不良反应及应对：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1RA所致的胃肠道反应可能会加重T2DM合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用。
③低血糖：GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如SU、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。如果患者已经采用不包含GLP-1RA在内的二联或三联降糖治疗方案且HbA1c已达标，而基于患者的合并症情况（如合并ASCVD、CKD或肥胖）需要加用GLP-1RA时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量。
④急性胰腺炎：出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP-1RA。
（4）GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用及注意事项：
①伴有肝、肾功能不全的患者：国内上市的GLP-1RA（除贝那鲁肽缺乏研究数据外）均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，但终末期肾病患者禁用。利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制（表12-15）。
表12-15 GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用
注：数据来源于药品说明书；a Child-Pugh肝功能分级：A级 5～6分；B级 7～9分；C级 ≥10分；“√” 推荐使用；“×”不推荐使用。
②老年患者：GLP-1RA可用于18～80岁人群，对于65岁以上老年T2DM患者有相关研究提示GLP-1RA可降低HbA1c水平，不增加低血糖发生风险，建议在临床中结合患者情况酌情使用。
③儿童和青少年患者：美国食品药品监督管理局于2019年批准利拉鲁肽用于治疗≥10岁的儿童和青少年T2DM患者。我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者。
④妊娠或哺乳期妇女：由于缺乏在妊娠妇女中开展的高质量研究数据，GLP-1RA在妊娠妇女中使用的安全性未知，故不推荐其在妊娠妇女中使用。此外，部分GLP-1RA在动物实验中被证实可经乳汁分泌，故不推荐哺乳期妇女使用这类药物。
⑤伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：一项探索性临床研究显示，利拉鲁肽（1.2mg/d）治疗24周可显著降低T2DM患者的肝脏脂肪含量达31%，且肝脏脂肪含量降低与体重降低独立相关，体重降幅较大的患者中肝脏脂肪含量降低更为明显。另一项小型临床研究显示，对52例非酒精性脂肪性肝炎患者使用利拉鲁肽干预48周，可通过阻止外源性脂肪在体内沉积、抑制脂肪组织的脂解及肝糖生成，从而减轻肝纤维化的进展（肝穿刺病理证实）。
⑥超重和肥胖人群：目前中国尚未批准GLP-1RA用于此类人群。