阿尔茨海默病的临床特点
（一）阿尔茨海默病的定义、病因及病理
阿尔茨海默病是老年人最常见的神经系统变性疾病，主要侵犯大脑皮质，尤其是海马和前脑基底核，以进行性痴呆为突出临床表现。其患病率随年龄增高而增加，女性发病率高于男性（3∶1）。
阿尔茨海默病的病因及发病机制不明确，目前认为主要有以下几种学说。
（1）遗传因素：分子遗传学研究发现淀粉样蛋白前体、早老素-1、早老素-2基因突变可能通过增加β-淀粉样蛋白的生成沉积形成老年斑而致病。
（2）神经递质障碍：中枢胆碱能系统与学习、记忆密切相关，胆碱能系统的缺损与痴呆程度呈正相关。其他神经递质如5-羟色胺、生长抑素、去甲肾上腺素及其受体在皮质及海马中也有不同程度的减少，递质改变在AD发病中的意义有待进一步研究。
（3）细胞骨架改变：AD的特征性病理改变之一为神经原纤维缠结，其主要的蛋白质成分为变异的tau蛋白，AD患者脑中异常磷酸化的tau蛋白可以减低微管组装的能力，损害神经细胞。近年来，有证据表明早老素基因突变有可能造成细胞骨架发生病变。
（4）其他因素：高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、病毒感染、文化程度低、独居、吸烟及重金属暴露史等因素也可能参与AD的发病。由于正常老年人脑中也可见到少许老年斑和神经原纤维缠结，因此AD也可能是正常衰老过程的加速。
已有的研究发现AD的主要病理表现包括β淀粉样蛋白（Aβ）形成与清除失衡所致神经炎性斑、过度磷酸化的tau蛋白影响神经元骨架微管蛋白稳定所致神经纤维缠结形成、淀粉样血管生成、神经元变性及突触功能异常等。
（二）阿尔茨海默病的风险因素
从目前研究来看，AD或是一种多因素所致神经变性疾病，其可干预的危险因素主要包括血压异常、糖尿病、血脂异常、睡眠障碍、金属离子代谢异常、抑郁症、教育缺乏及不良生活方式等。此外，还有颅脑外伤、病毒感染、雌激素水平异常、甲状腺功能紊乱、高同型半胱氨酸血症、听力丧失及精神障碍等因素。还有不可干预的危险因素如AD家族史、载脂蛋白（APOE）4基因携带、高龄、母亲生育年龄过低或过高、免疫系统异常等因素。
（三）阿尔茨海默病的临床特点
阿尔茨海默病的临床特点可归纳为CBA 3个核心症状。
1.认知功能障碍（C）
AD患者认知功能障碍包括记忆、学习、语言、执行能力、复合性注意、视结构-知觉能力、社会认知能力受损。常见的首发症状是近事记忆损害，表现为遗忘和学习新信息能力受损，如重复发问，乱放物品，甚至忘记重要的事件等。语言障碍包括命名和（或）找词困难，语法和（或）句法错误，语言连贯性和逻辑性受损等，还包括理解困难、书写错误等沟通障碍，导致不愿与外界交流。执行功能障碍可早期出现，包括推理、处理复杂任务能力受损，判断力、管理财务和决策能力下降，社会交往和工作能力减退。复合性注意障碍轻度表现为比既往需更长时间完成常规任务，工作中出现失误等，加重时会无法心算、回忆复述信息等。视结构空间障碍表现为对周围环境（时间、地点、人物）及自身状态（姓名、年龄、职业等）的认知能力缺失，在熟悉的地方迷路，不会辨别时钟，不能识别面孔或常见物品等。社会认知受损表现为性格改变、日常行为不考虑他人感受或明显超出可接受的社交范围。
2.精神症状和行为改变（B）
AD患者精神症状和行为改变包括淡漠、易激惹、抑郁、幻觉、妄想、激越、游荡及尾随等行为表现。中度AD患者激越、焦虑、妄想及异常行为发生率较轻度AD患者更高，是此阶段照料者最关注的症状，需要正确识别和及时有效地处理。临床前期AD轻度行为损害包括动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适、异常的信念和观念等。这些症状均可增加AD的发病风险。
3.日常生活能力下降（A）(https://www.daowen.com)
日常生活能力（ADL）包括基本ADL（BADL）和工具性ADL（IADL）。BADL主要包括如厕、进食、穿脱衣、梳洗、行走和洗澡。IADL主要包括使用电话、购物、备餐、做家务、洗衣、独自搭公交车、遵嘱服药和经济自理。AD患者早期即可出现IADL的下降，执行功能和性格改变可能是导致IADL下降的独立危险因素。
除上述核心症状外，阿尔茨海默病还可以有一些其他表现，如后部皮层萎缩，患者无视觉原因出现的视空间、视知觉功能异常；Logopenic型进行性失语症患者词语输出能力减退，而语法、发音及运动语言功能相对保留。语速慢，常因找词出现停顿，语法结构简单但用词准确。命名功能可有损害，对复杂句子理解复述存在困难；额叶变异型AD患者病程早期就开始出现额叶症状如淡漠、行为脱抑制等行为异常，甚至有妄想等精神症状，执行功能受损明显，之后出现记忆力下降、计算力下降、空间能力下降等颞顶叶症状。这些类型的AD虽然临床表现有所差异，但其病理学均属AD范畴。AD患者多采用CBA的顺序进行评估。
当前，ABC综合征的评估主要依靠神经心理量表来实现。因此，选择合适的量表是AD早期干预、全面管理的关键。适合AD早期筛查的量表应具有以下特点：①尽可能覆盖ABC三大症状领域；②具有良好的敏感性、特异性和可重复性；③便捷、耗时短，最好控制在10分钟内，便于老年人独立完成或知情者填写。适用于社区筛查常用量表有痴呆知情者问卷（如AD8）、老年认知功能减退知情者问卷（IQCODE）等。常用的认知功能筛查量表主要有MMSE、蒙特利尔认知功能评估量表（MoCA）、画钟试验（CDT）。确诊量表常用记忆、语言、注意、视空间、执行功能等不同认知领域的组合。AD的疗效评估常采用阿尔茨海默病评估量表（ADAS）。精神行为症状评估常使用神经精神调查（NPI）。日常生活能力主要通过ADL进行评估。综合性评估量表包括临床痴呆评定量表（CDR）、ABC痴呆量表（ABCDS）等。轻度认知功能障碍（MCI）是介于正常认知和痴呆间的一种过渡状态。MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，日常生活能力基本不受影响，且未达到痴呆的诊断标准。早期识别和诊断MCI有助于进行早期干预，延缓其进展为痴呆，同时帮助患者家庭尽早建立应对措施。MCI的评估常用听觉词语学习测验（AVLT）、动物流畅性测验、Boston命名测验及连线测验等。随着疾病进展，受累脑部区域逐渐增加，ABC症状不断加重或出现改变。
建议：①对于AD患者应进行认知功能、日常生活能力、精神行为症状全面系统的评估；②日常生活能力评估推荐ADL量表，总体认知水平评估推荐MMSE量表，精神行为症状评估推荐NPI量表；③可根据实际情况，选择其他适当的评估量表；④应尽早建立中国AD患者ABC综合征数据库，建立相关量表的中国人群诊断标准和信效度检验。
（四）阿尔茨海默病的诊断
1.诊断标准
AD的临床诊断主要根据患者完整准确的病史，结合ABC综合征进行全面系统的评估及依据有关的辅助检查、实验室资料进行诊断。首先确定是否存在痴呆，其次为痴呆是由何种疾病引起。通常经过4个步骤进行诊断。
（1）病史和体检：由于患者的记忆力进行性下降，尤其是近期记忆力下降明显，病史通常由照料者提供。通过对患者定向力、判断力检查，显示患者记忆力下降已影响到其日常生活功能或工作能力。体检应排除神经系统的偏瘫、偏盲及颅神经受损等局灶性神经定位体征。
（2）量表检查支持患者有一个以上认知功能减退，如语言、定向力等。常用量表如MMSE＜20分。
（3）进行性病程至少6个月以上。
（4）选择必要的实验室检查或影像学检查，排除颅内肿瘤、脑梗死、正常颅压脑积水以及硬膜下血肿等。
自1984年美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会发布首个诊断标准以来，相继出现至少7版有影响力的诊断标准。近年来，有关生物标记物的诊断标准引起人们的普遍关注。2011年，美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer Association，NIA-AA）版AD诊断标准将其生物标记物分为两大类：①Aβ积聚的生物标志物，即淀粉样蛋白PET显像中的异常示踪剂滞留和脑脊液Aβ42水平降低。②神经元变性或损伤的生物标志物，包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高。颞顶叶皮层FDG-PET上FDG摄取减少。结构磁共振在特定的脑区如内侧和外侧颞叶以及内侧和外侧顶叶皮层的萎缩。2018年，NIA-AA根据A/T/N分类系统提出了AD的研究框架。该研究框架主要用于指导AD的观察性和干预性研究，体现的是AD的生物学定义。A指Aβ沉积相关的生物标记物，包括脑脊液Aβ1-42下降，Aβ42/Aβ40比例下降或Aβ-PET阳性；T指tau相关的生物标记物，包括脑脊液磷酸化tau升高，tau-PET阳性；N指反映神经退行性变/神经元损伤相关的生物标记物，包括结构磁共振特定脑区萎缩，FDG-PET摄取减少，脑脊液总tau升高。只有A的证据，没有T的证据，被称为AD病理改变；同时具备A和T的证据，则被定义为AD。诊断标准的不断更新，提示AD是一个连续的疾病谱，生物标记物的纳入使得疾病的诊断不断前移。在AD临床前期早发现、早诊断、早干预，必将为AD的研究带来新的希望。
建议：①病史采集和全面系统评估ABC综合征是AD诊断的基础；②MRI结构像及脑PET、SPECT等影像检查辅助诊断AD；③有条件可开展载质蛋白（ApoE）ε4基因筛查和Aβ、Tau蛋白等生物标志物检查。
2.与其他认知障碍的鉴别
（1）额颞叶痴呆：该组疾病常隐袭起病，渐进性发展，女性多于男性。早期人际交往能力下降，行为障碍，突出的额叶症状包括欣快、情感迟钝、粗鲁的社交行为、情绪抑制以及淡漠或不能静止。随后出现智能、记忆和语言功能的损害，异常的行为表现常在明显的记忆损害之前出现。
（2）路易体痴呆：一种以波动性认知障碍、持久的注意障碍、视空间障碍、持久复杂的视幻觉及锥体外系表现为特征的疾病，反复跌倒、晕厥、短暂意识丧失、对神经安定剂敏感及各种形式的幻觉等均是支持路易体痴呆诊断的条件。
（3）血管性痴呆：多数起病较急，病程呈波动性、阶梯样恶化。早期自觉症状明显，如头痛、眩晕、肢体麻木、记忆力下降、失眠等，往往伴有焦虑或抑郁心境，自知力、判断力、理解力以及抽象思维能力、人格均能较长时间保持良好，可因不同病变部位而出现不同的局灶症状和体征，如偏瘫、步行障碍、假性球麻痹等。