三、老年血脂管理
（一）老年血脂异常患者的调脂目标
老年患者血脂的诊断及异常血脂的控制目标与普通成人一致。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotain cholesterol，LDL-C）或总胆固醇（total cholesterol，TC）水平是个体或群体动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发病的独立危险因素，而LDL-C升高是ASCVD发生、发展的关键因素。但ASCVD的总体危险是由多个危险因素共同作用的结果。总体心血管危险评估是制订血脂防治策略的前提，这是近10年来所有国际血脂指南或共识一致公认的原则。然而，总体心血管危险评估与种族、地域、时代均密切相关。《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》将心血管危险分层分为4个危险分层：极高危、高位、中危、低危（见表16-1-4），建议不仅要考虑个体健康状况和药物相互作用，还应根据危险分层和基线LDL-C水平考虑他汀类药物治疗方案（见表16-1-5）。
表16-1-4 《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》心血管危险分层
（续表）
注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CT，计算机断层扫描；eGFR，估算的肾小球滤过率；SCORE，系统性冠状动脉风险评估；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；BP，血压；1 mm Hg＝0．133 kPa。
表16-1-5 《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》对老年人的治疗建议
注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。
2016《中国成人血脂异常防治指南》根据ASCVD的不同危险程度，确定调脂治疗需要达到的LDL-C基本目标值。2019年ESC/EAS血脂异常管理指南未单独推荐老年人的调脂治疗目标，对LDL-C控制目标较既往更为积极（见表16-1-6）。
表16-1-6 LDL-C控制目标
（续表）
注：LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。
（二）老年血脂异常患者的生活方式治疗
1.饮食
血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否选择药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式（见表16-1-7）。在满足每日必需营养和总能量需要的基础上，当摄入饱和脂肪酸和反式脂肪酸的总量超过规定上限时，应该用不饱和脂肪酸来替代。
表16-1-7 生活方式改变基本要素
注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。(https://www.daowen.com)
2.身体活动
建议每周5～7天、每次30 min中等强度代谢运动。对于ASCVD患者应先进行运动负荷试验，充分评估其安全性后，再进行身体活动。共识推荐≥75岁老年患者应在保证热量摄入的基础上，以摄入不饱和脂肪酸为主，不推荐积极的运动减重作为常规治疗。
3.戒烟
完全戒烟和有效避免吸入二手烟，有利于预防ASCVD，并升高HDL-C水平。可以选择戒烟门诊、戒烟热线咨询以及药物来协助戒烟。
4.限制饮酒
中等量饮酒（男性每天20～30g乙醇，女性每天10～20 g乙醇）能升高HDL-C水平。但即使少量饮酒也可使高TG血症患者TG水平进一步升高。饮酒对于心血管事件的影响尚无确切证据，提倡限制饮酒。
（三）老年血脂异常患者的药物治疗
人体血脂代谢途径复杂，有诸多酶、受体和转运蛋白参与。临床上可供选用的调脂药物有许多种类，大体上可分为两大类：主要降低胆固醇的药物和主要降低TG的药物。其中部分调脂药物既能降低胆固醇，又能降低TG。对于严重的高脂血症，常需多种调脂药联合应用，才能获得良好疗效。
1.主要降低胆固醇的药物
这类药物的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成，加速LDL分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药（脂必泰、多廿烷醇）等。
（1）他汀类。
他汀类（statins）亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A，HMG-Co A）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-Co A还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，还可抑制VLDL合成。因此他汀类能显著降低血清TC、LDL-C和载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。
他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别，但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀疗效6%效应”。此外他汀类可使TG水平降低7%～30%，HDL-C水平升高5%～15%。
血脂康胶囊虽被归入调脂中药，但其调脂机制与他汀类似，系通过现代GMP标准工艺，由特制红曲加入稻米生物发酵精制而成，主要成分为13种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物。常用剂量为0．6 g，2次/d。血脂康胶囊能够降低胆固醇，并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少。
绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见表现有肝功能异常，肌痛、肌炎和横纹肌溶解等肌肉相关不良反应，增加新发糖尿病的危险及一过性认知功能异常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。老年人使用高强度他汀治疗的不良反应风险增加，应考虑使用低强度他汀。
此外，≥75岁老年患者血脂异常管理的专家共识指出：Ⅰ：≥75岁老年患者中，不推荐常规应用他汀类药物进行一级预防治疗；如75岁以前具有一级预防的指征并已使用他汀类药物，在年龄≥75岁后视共病、营养状态和不良反应等情况继续或减量使用他汀类药物；Ⅱ：≥75岁老年患者中，应将他汀类药物作为二级预防的首选药物，老年患者应从小剂量开始，根据患者的危险分层确定调脂的目标，逐渐合理调整剂量；Ⅲ：≥75岁老年患者中，首次应用他汀类药物治疗，应定期复查转氨酶及肌酸激酶水平，转氨酶升高超过正常上限3倍或肌酸激酶超过正常上限10倍，应及时停药；Ⅳ：≥75岁老年患者在调脂治疗达标的基础上，可首选亲水性他汀类药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀等）以减少对肝脏和肌肉可能的影响。
（2）胆固醇吸收抑制剂。
依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。IMPROVE-IT[7]研究表明急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。依折麦布推荐剂量为10 mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用。≥75岁老年患者中，暂不推荐应用依折麦布作为一级预防治疗，若单独应用他汀类药物不能达标或存在严重不良反应风险者，推荐应用依折麦布作为联合用药进行二级预防，根据患者危险分层确定调脂目标值。
（3）普罗布考。
普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。普罗布考常用剂量为每次0．5g，2次/d，主要适用于高胆固醇血症，其降脂作用缺乏选择性，可同时降低LDL-C和HDL-C。但缺乏普罗布考用于≥75岁老年人群降脂、抗氧化或心血管获益方面的证据。常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；极为少见的严重不良反应为QT间期延长。室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者禁用。
（4）胆酸螯合剂。
胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。临床用法：考来烯胺每次5g，3次/d；考来替泊每次5g，3次/d；考来维仑每次1．875 g，2次/d。与他汀类联用，可明显提高调脂疗效。常见不良反应有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清TG＞4．5mmol/L（400mg/dl）。
（5）其他调脂药。
脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂。常用剂量为每次0．24～0．48 g，2次/d，具有轻中度降低胆固醇的作用。该药的不良反应少见。多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物，常用剂量为10～20 mg/d，调脂作用起效慢，不良反应少见。
2.主要降低TG的药物
有3种主要降低TG的药物：贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂。
（1）贝特类。
贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor-α，PPARα）和激活脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物有：非诺贝特片每次0．1 g，3次/d；微粒化非诺贝特每次0．2 g/次，l次/d；吉非贝齐每次0．6 g，2次/d；苯扎贝特每次0．2g，3次/d。主要用于降低TG和升高HDL-C，其中吉非罗齐还可能增加他汀药物的不良反应，通常不推荐与他汀类药物合用。常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等，血清肌酸激酶和ALT水平升高的发生率均＜1%。临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危险降低10%左右，以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主，对心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中无明显影响。
（2）烟酸类。
烟酸也称作维生素B3，属人体必需维生素。大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。烟酸有普通和缓释2种剂型，以缓释剂型更为常用。缓释片常用量为每次1～2 g，1次/d。建议从小剂量（0．375～0．5 g/d）开始，睡前服用；4周后逐渐加量至最大常用剂量。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、黑棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。早期临床试验结果荟萃分析发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后，心血管事件减少34%，冠状动脉事件减少25%。由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用，欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场。
（3）高纯度鱼油制剂。
鱼油主要成分为n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用剂量为每次0．5～1．0 g，3次/d，其所含的ω-3脂肪酸等成分，可将TG浓度降低25%～30%，膳食剂量或低剂量（＜1g/d）补充时，TG水平小幅降低，而摄入较高剂量鱼油（3～4g/d）时，TG水平明显降低，最高降幅达45%，主要用于治疗高TG血症。不良反应少见，发生率约2%～3%，包括消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，偶见出血倾向。早期有临床研究显示高纯度鱼油制剂可降低心血管事件。≥75岁老年ASCVD患者，高纯度鱼油（ω-3）可作为胆固醇代谢异常合并高TG血症的辅助治疗，但普通鱼油仅为保健品，需经医生确认后方可服用。
3.新型调脂药物
近年来在国外已有以下3种新型调脂药被批准临床应用：微粒体TG转移蛋白抑制剂（洛美他派，Lomitapide，商品名为Juxtapid）、载脂蛋白B100合成抑制剂（米泊美生，Mipomersen）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型（PCSK9）抑制剂。其中PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速，其中Alirocumab、Evolocumab和Bococizumab研究较多。研究结果显示PCSK9抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清LDL-C水平，同时可改善其他血脂指标，包括HDL-C、脂蛋白a[Lipoprotein（a），Lp（a）]等。欧盟医管局和美国FDA已批准Evolocumab与Alirocumab两种注射型PCSK9抑制剂上市。初步临床研究结果表明，该药可使LDL-C降低40%～70%，并可减少心血管事件。至今尚无严重或危及生命的不良反应报道，国内尚处于临床试验阶段。专家共识指出：Ⅰ：≥75岁老年ASCVD患者的二级预防中，PCSK9抑制剂可考虑作为他汀类药物或联用他汀和依折麦布仍不达标患者的联合用药选择，根据患者危险分层确定调脂目标值；Ⅱ：≥75岁老年ASCVD患者，接受PCSK9抑制剂治疗时，建议应定期复查转氨酶及肌酸激酶水平。