手足口病主要由肠道病毒属的柯萨奇病毒（Cox，A组16，4，5，7，9，10型；B组2，5，13型）、埃可病毒（Echo）和肠道病毒71型（EV71）引起，其中以EV71及CoxA16型最常见。
EV71感染造成机体损害属于细胞免疫反应。细胞免疫功能低下，可延迟病毒清除，导致病毒扩散，造成持续炎症反应，最后导致肺水肿。机体免疫功能也发挥重要作用，在细胞免疫发育尚不成熟的HFMD患儿中，若自身细胞免疫弱于体液免疫，感染EV71后有进展为重症HFMD的倾向。
