2.2.4 羰基锰催化的C—H键活化并环化反应
合成具有生化活性的异喹啉衍生物，对于开发具有抗疟和抗炎作用的药物具有十分重要的意义。2014年，王从洋课题组采用MnBr（CO）5为催化剂，首次实现了N-H亚胺导向的C—H键活化并环化反应，一步合成了异喹啉类化合物[图2-16（a）][33]。该反应通过脱除氢气实现C—H/N—H键活化，不需要添加任何外源氧化剂、配体或其他类型的添加剂。相较于铑、钌、钯及镍等后过渡金属催化剂在类似反应中对氧化剂的依赖，锰催化剂实现了真正意义上的原子经济性。此外，该反应具有较好的底物兼容性和官能团耐受性。在机理实验的基础上，他们提出了一个可能的催化循环。亚胺首先与MnBr（CO）5反应形成锰杂五元环中间体Mn-15，随后经炔烃配位/迁移插入形成锰杂七元环中间体Mn-16；中间体Mn-16脱除一分子锰氢物种（Mn-17）后释放出异喹啉产物2-15；另一分子亚胺与中间体Mn-17配位后经协同脱氢活化
键并实现中间体Mn-15的再生[图2-20（b）]。傅尧和石景课题组对该反应过程进行了理论计算[34]，他们发现中间体Mn-15形成的过程中可能经历了溴负离子辅助脱质子过程，这区别于锰-碱协同脱质子过程[13]；此外，中间体Mn-16可能经历了双键迁移成环/β-氢消除过程形成异喹啉产物并释放出锰氢中间体。
图2-16 锰催化的N-H亚胺与炔烃的[4+2]环化反应
2017年，Glorius课题组在锰-碱协同催化条件下也实现了N-H酮亚胺与炔烃的C—H键活化并环化反应，得到了异喹啉衍生物[35]。其中，不对称炔烃2-16的β-位的碳酸酯既可以作为配位基团实现反应的高区域选择性，也可以作为离去基团发生β-氧消除生成o-联烯基中间体2-18，中间体2-18发生分子内快速环化过程即可得到具有单一区域选择性的异喹啉类化合物2-17[图2-17（a）]。同时，他们发现，芳基亚胺酸酯与丙炔醇碳酸酯经过两步环化反应可生成异喹啉酮类化合物[图2-17（b）]。2019年，李兴伟课题组报道了2H-[1，2′-联吡啶]-2-酮及N-嘧啶吲哚与丙炔醇碳酸酯的环化反应[36]。该反应也经β-氧消除形成了o-联烯基中间体2-19，随后分子内的联烯基团与吡啶基团通过Diels-Alder和逆Diels-Alder串联反应最终生成了吲哚酮生物碱衍生物[图2-17（c）]。吡啶作为一个可被转化的导向基团也是该反应的一大特色。与此同时，Ackermann课题组采用相似的策略也实现了2H-[1，2′-联吡啶]-2-酮与丙炔醇碳酸酯的环化反应[图2-17（d）][37]。
图2-17 锰-碱协同催化的
键与丙炔醇碳酸酯的环化反应
2015年，Ackermann课题组报道了锰催化的芳香酮亚胺与丙烯酸酯的[3+2]环化反应，以专一的非对映选择性和区域选择性生成了顺式-β-氨基酸酯衍生物2-22[38]。其中，亚胺基团和酯基对锰金属中心的螯合作用是控制立体选择性的关键因素。2016年，王从洋课题组报道了锰催化的酮亚胺与丙烯酸酯的双环化反应，一步高效构建单一的cis-β-内酰胺衍生物2-23[39]。需要指出的是，该反应也适用于醛亚胺，这与Ackermann的体系不同。两个反应经历相同的中间体Mn-23：在Mn2（CO）10催化作用下，中间体Mn-23经质子解直接生成氨基酸酯衍生物2-22；在MnBr（CO）5-Me2Zn体系内，中间体Mn-23与二甲基锌经转金属化作用形成中间体Zn-3后再次发生环化反应得到内酰胺化合物2-23（图2-18）。
图2-18 锰催化的亚胺与丙烯酸酯的环化反应
接力环化是构建多并环结构的重要合成手段之一。2017年，Ackermann课题组报道了一种多环芳胺类化合物的合成方法[40]。芳香亚胺与亚甲基环丙烷在锰-碱催化作用下形成茚衍生物，其随即在氯化锌的作用下发生Povarov环化反应得到目标产物[图2-19（a）]。该反应具有很好的位置选择性和非对映选择性，也能够兼容酯基、卤素等多种官能团并给出中等到优秀的收率。王洪根和李清江课题组通过锰-银接力催化也实现了多环芳胺的合成[41]。芳香亚胺与1，1-二取代联烯在锰-碱催化作用下首先生成邻位C—H键烯基化产物，随后在三氟甲磺酸银的催化下原位发生分子内Povarov环化反应获得目标产物[图2-19（b）]。该反应不仅具有较好的区域选择性和立体选择性，还具有100%的原子经济性。而丁克和彭丽洁课题组发现，芳香亚胺与1，1，3-三取代联烯在锰-碱体系作用下只能发生一步环化反应[42]，以高度的区域选择性、非对映选择性和E/Z选择性获得了含有相邻季碳中心及环外双键的1-氨基茚满衍生物[图2-19（c）]。(https://www.daowen.com)
2018年，李兴伟课题组通过控制反应条件实现了锰催化的吲哚与1，6-烯炔的选择性环化反应[43]。该反应在MnBr（CO）5-Zn（OAc）2-PivOH三组分催化体系内发生C—H键活化、分子内Diels-Alder及消除串联反应，生成稠合酚类化合物2-26，而在Mn2（CO）10-BPh3催化作用下经C—H键活化以及两次迁移插入和质子解生成含有exo-环外双键的呋喃并环类化合物2-27[图2-20（a）]。陈万芝课题组发现，吲哚与1，6-二炔在锰-碱协同催化条件下也可经历两次迁移插入及还原消除得到咔唑衍生物2-28[图2-20（b）][44]。
图2-19 锰催化C—H键活化在构建并环结构中的应用
异苯并呋喃酮骨架广泛存在于多种天然产物分子之中。2016年，Kuninobu课题组实现了锰催化的芳香甲酸酯与环氧乙烷的环化反应[45]，成功合成了一系列异苯并呋喃酮类化合物2-29（图2-21）。他们在优化反应及机理研究过程中发现，当量的Lewis酸（BPh3）可能和锰催化剂存在协同作用，对反应的顺利进行至关重要。
图2-20 锰催化的吲哚与1，6-不饱和化合物的环化反应
图2-21 锰催化的异苯并呋喃酮的合成
