2.2.5 羰基锰催化的C—H键取代反应
2017年，Ackermann课题组采用廉价的MnCl2为催化剂前体，在过量iPrMgBr和四甲基乙二胺（TMEDA）存在的条件下，实现了苯甲酰胺与一级溴代烷烃的C—H键烷基化反应[图2-22（a）]][46]。值得一提的是，含有有β-氢的一级溴代烷烃在锰催化条件下高选择性地生成单烷基化产物，β-氢消除等副反应过程被完全抑制。此外，他们在外源氧化剂2，3-二氯丁烷存在的条件下还实现了氧化型C—H键甲基化反应，生成了单甲基苯甲酰胺化合物。同年，Nakamura课题组也独立报道了一例类似的氧化型甲基化反应[47]，其所使用的氧化剂为1-氯-2-溴乙烷[图2-22（b）]。该甲基化反应条件更温和，具有更广谱的底物适用性。然而，对于含有两个邻位
的酰胺底物，单甲基化和双甲基化的选择性较差。在C—H键甲基化反应的机理研究方面，两个课题组都认为C—H键活化步骤很可能是反应的决速步骤，锰杂五元环的形成伴随着甲烷气体的释放，最后经还原消除过程形成了新的C—C键[图2-22（c）]。甲基化反应在药物化学及药物研发领域中有着非常重要的应用，廉价锰催化的惰性C—H键甲基化反应[46，47]也为该领域发展提供了新的借鉴。2019年，Ackermann课题组又将C—H键烷基化反应拓展到了一级和二级氯代烷烃以及溴代烷烃，在MnCl2的催化作用下实现了甲酰胺导向的杂芳烃邻位
键的烷基化反应[图2-22（d）][48]。
图2-22 MnCl2催化的
键烷基化反应
重氮化合物作为卡宾单元前体可以插入C—H键中实现C—H键烷基化反应。2016年，Pérez课题组报道了首例锰催化的非活化芳基
键与重氮乙酸乙酯的直接烷基化反应[49]。他们认为，该反应过程中经历了锰卡宾中间体的生成[图2-23（a）]。2018年，Rueping课题组利用重氮酯为烷基化试剂实现了羰基锰化合物催化的吲哚2-位C—H键的烷基化反应[50]。DFT计算结果表明，MnBr（CO）5与NaOAc首先形成真正的催化活性物种Mn（CO）3（OAc）（Mn-24），随后经C—H键活化、锰卡宾物种的生成及分子内卡宾插入得到最终的烷基化产物2-37[图2-23（b）]。而Sen课题组以乙酰基为导向基团，在类似的条件下实现了吲哚C2—C3的环丙烷化反应[51]。他们认为，该反应在催化活性物种Mn（CO）4（OAc）的作用下首先与重氮酯形成锰卡宾中间体，随后经乙酰基配位和环化过程形成环丙烷类产物2-38[图2-24（b）]。
图2-23 锰催化的
键与重氮酯的烷基化反应
2018年，Ackermann课题组采用流动化学的方法实现了MnCl2催化的杂芳环C—H键芳基化反应[52]。吡啶甲酰胺的邻位C—H键在配体和四甲基乙二胺（TMEDA）的共同作用下与芳基格氏试剂发生氧化型偶联反应，形成邻位芳基化产物，其中1，2-二氯-2-甲基丙烷为反应过程中的外源氧化剂。机理研究表明，锰金属中心的氧化态经历了Ⅱ-Ⅲ-Ⅰ的变化过程[图2-24（a）]。此外，他们发展了流动化学与光化学的组合方法，实现了羰基锰化合物催化的芳基重氮盐与（杂）芳烃的C—H键芳基化反应[53]，成功获得了一系列的联芳烃化合物[图2-24（b）]。机理研究表明，该反应很可能经历了单电子转移（SET）过程。
图2-24 锰催化的（杂）芳烃
键芳基化反应[2]
2018年，王从洋课题组报道了首例锰催化的芳香酮与简单烯烃的C—H键烯基化反应，一步生成邻位烯基苄醇衍生物[图2-25（a）][54]。与铑催化的芳香酮与烯烃的脱氢偶联反应不同的是，锰-酸催化体系实现了氧化还原中性过程，无须添加外源氧化剂。机理研究表明，C—H键活化步骤为Mn-Zn双金属协同脱质子过程，酮羰基在反应过程中经分子内氢转移被直接还原为醇羟基。Ackermann课题组通过锰催化的C—H/C—F键活化过程能够实现芳烃
键与多氟代烯烃的烯基化反应，得到一系列单氟代和多氟代的芳基烯烃衍生物，反应具有较好的区域选择性和化学选择性[图2-25（b）][55]。冯超和Teck-Peng Loh课题组以Mn2（CO）10为催化剂，也通过C—H/C—F键活化实现了类似的单氟代烯基化反应，但是反应的立体选择性稍差[图2-25（c）][56]。
图2-25 锰催化的（杂）芳烃
键烯基化反应
烯丙基广泛存在于多种有机化合物当中，用途十分广泛，很容易被转化成其他多种官能团。通过惰性C—H键活化的方式实现烯丙基化反应一直是有机化学的热点研究领域之一。2016年，Ackermann课题组报道了首例锰催化的芳烃C—H键烯丙基化反应[图2-26（a）][57]。酮亚胺及芳香杂环与碳酸烯丙醇酯2-39在锰-碱催化条件下经C—H/C—O双断裂过程，以优秀的区域选择性生成烯丙基芳香化合物2-40和2-41。机理研究表明，C—H键活化步骤为羧酸盐辅助的环金属化过程，而锰杂七元环经β-氢消除和脱羧反应生成了目标产物。随后，他们使用乙烯基二氧环戊酮2-42为烯丙基化试剂，反应可在空气或水溶剂中经类似的C—H烯丙基化过程得到4-芳基-2-烯-1-醇衍生物2-43和2-44[58]；而当芳香
键与乙烯基环丙烷2-45反应时，则经C—H/C—C键官能化反应生成芳基烯丙基衍生物2-46[59]。Glorius课题组也在锰催化的C—H键烯丙基化反应方面做出了贡献，分别以乙烯基二氧环戊酮2-42和乙烯基环丙烷2-45为烯丙基化试剂实现了类似的锰催化C—H键烯丙基化反应[图2-26（b）][60]。此外，他们还在MnBr（CO）5-NaOAc协同催化下，以二氮杂降冰片烯二羧酸酯2-47为烯丙基化试剂[60]，通过C—H/C—C/C—N键官能化反应获得了α-芳基-β-氨基环戊烯衍生物2-48；同样地，烯烃
键亦适用于该反应体系，并可生成α-烯基-β-氨基环戊烯化合物2-49。2018年，吴尚和乌兰课题组以2-溴甲基丙烯酸乙酯2-50为烯丙基化试剂，通过β-溴消除过程实现了吲哚2-位的烯丙基化反应[图2-26（c）][61]。2019年，Ackermann课题组又以α-取代的丙烯酸甲酯2-51为烯丙基化试剂，在锰-碱协同催化体系的作用下实现了结构较为复杂的肽的C—H键烯丙基化反应[图2-26（d）][62]。
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图2-26 锰催化的（杂）芳烃
键烯丙基化反应
2017年，Ackermann课题组采用全氟代烷烃修饰的乙烯为烯丙基化试剂2-52，通过C—H/C—F键活化并以较好的区域选择性和化学选择性实现了吲哚及酮亚胺的烯丙基化反应，得到了一系列多氟代烯丙基芳烃衍生物[图2-27（a）][55]。同年，张翱课题组以3-溴-3，3-二氟丙烯2-53为烯丙基化试剂，在锰催化条件下完成了吡啶酮和吲哚的二氟代烯丙基化反应[图2-27（b）][63]。机理研究表明，该反应可能是经过β-氟（Ackermann）和β-溴（张翱）消除过程得到最终产物的。
图2-27 锰催化的（杂）芳烃
键氟代烯丙基化反应
2017年，Ackermann课题组报道了锰催化的卤代炔烃与吲哚衍生物的
键炔基化反应[图2-28（a）][64]。在锰-碱条件下，硅基卤代炔烃具有较好的反应活性；向反应体系内引入催化量的BPh3后，烷基或芳基卤代炔烃也能作为炔基化试剂实现吲哚衍生物的炔基化反应。机理研究表明，BPh3的加入可能加速了β-溴消除过程。2018年，Glorius课题组实现了锰-碱协同催化的溴代联烯与杂环芳烃的
键炔丙基化反应[图2-28（b）][65]。其中，目标产物的形成也是通过β-溴消除过程实现的。当他们将反应底物拓展至乙炔基苯并
嗪啉酮2-54时，反应经β-氧消除后形成了联烯基中间体，随后经联烯插入/质子化或质子化/环化过程得到了二芳基甲烷类衍生物2-55[图2-28（c）][66]。此外，Glorius课题组还发现，碳酸炔丙醇酯与吲哚类化合物在锰-碱协同催化条件下形成环锰化合物，后经β-氧消除过程可以实现
键联烯基化反应，得到多取代联烯类化合物2-56；当向反应体系引入催化量的对甲苯磺酸（PTSA）时，3-甲酰基吲哚底物与碳酸炔丙醇酯在锰-碱-酸三组分催化条件下反应，可选择性地生成芳香酮化合物2-57[图2-28（d）][67]。
图2-28 锰催化的（杂）芳烃
键其他官能化反应
2016年，Ackermann课题组以Mn-Zn双金属协同催化实现了杂芳烃
键氰基化反应[68]，吲哚、吡咯、噻吩在内的芳香杂环都能顺利地参与反应。机理研究表明，C—H键断裂较为容易，而C—C键的形成可能是该反应的决速步骤。其中，氯化锌的加入活化了氰基，大幅降低了反应过渡态的能垒[图2-29（a）]。2018年，包明课题组采用更富电子的氰基化试剂，在没有氯化锌的条件下实现了类似的氰基化反应[图2-29（b）][69]。
图2-29 锰催化的（杂）芳烃
键氰基化反应
锰金属有机催化的C—H键活化反应不仅能用来构建新的C—C键，还能实现C—X键的构建。1999年，Hartwig课题组首次以Cp′Mn（CO）3为催化剂，在CO氛围及高压汞灯照射的条件下实现了正戊烷和苯与联硼酸频那醇酯的硼化反应，分别经
键和
键的活化过程并以36%和76%的收率生成了正戊基硼酸频钠醇酯和苯硼酸频钠醇酯[图2-30（a）][70]。2018年，胥波课题组在MnBr（CO）5-Me2Zn体系中以磺酰叠氮化物为胺化试剂，通过芳香酮邻位C—H键的酰胺化反应成功将
键转化为C—N键[图2-30（b）][71]。该反应具有较好的区域选择性和官能团耐受性。
图2-30 通过锰催化C—H键活化过程构建C—X键的反应
