4.1.2 氮杂环卡宾催化反应概述
氮杂环卡宾是一类重要的有机小分子催化剂，可实现高效、高选择性的化学转化。从结构上看，卡宾中心碳上处于氮杂环平面内sp2杂化轨道上的孤对电子使其具有较强的亲核性，可以与亲电试剂作用，实现亲核催化反应。
氮杂环卡宾作为有机小分子催化剂最早可以追溯到20世纪40年代，人们发现噻唑盐可以代替氰根催化安息香缩合反应，但当时并不清楚具体的催化机制。1958年，Breslow阐述了该反应的机理，认为噻唑盐在碱作用下可以游离出具有亲核性的卡宾，其先与醛加成，再经质子迁移、异构化，最后形成羟基烯胺中间体[4]。由此，反应物中亲电性的缺电子醛基碳转变成亲核性的富电子羟基烯胺碳，可以进攻另一分子的醛而生成加合物。加合物消除卡宾后得到α-羟基酮产物，同时再生成卡宾催化剂，从而完成催化循环（图4-5）。上述反应机理揭示了氮杂环卡宾作为有机小分子催化剂如何实现醛的极性翻转，反应所经历的羟基烯胺关键中间体也因此被称为Breslow中间体。
图4-5 氮杂环卡宾催化安息香缩合反应机理
早期化学家基于噻唑骨架设计了一系列手性氮杂环卡宾前体用于实现不对称的安息香缩合反应，但对映选择性一直不太理想（ee%＜60%）。其中，天然氨基酸及手性氨基醇衍生的三唑型氮杂环卡宾因来源广泛且易于制备，加之良好的可修饰性，在氮杂环卡宾催化中发挥着越来越重要的作用（图4-6）。
图4-6 手性氮杂环卡宾催化剂前体举例
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图4-7 双功能氮杂环卡宾催化剂前体举例
图4-8 氮杂环卡宾催化的Stetter反应
向氮杂环卡宾催化剂中引入氢键供体（如羟基或氨基等）可以实现对底物的双重活化，这一类催化剂被称为双功能催化剂（图4-7）。例如，Miller课题组设计了一类含有二肽片段的噻唑型双功能催化剂；叶松课题组发展了基于L-焦谷氨酸骨架的含有三级醇结构的三唑型双功能催化剂，在一些不对称催化过程中表现出优异的催化性能。
氮杂环卡宾与醛作用形成的Breslow中间体除了可以与醛、酮反应，还可以与其他的亲电试剂发生加成反应。20世纪70年代早期，Stetter等利用噻唑型催化剂实现了醛与Michael受体的1，4-加成，此类反应被称为Stetter反应（图4-8）。1，4-双官能团化合物是构建杂环的重要原料，氮杂环卡宾催化的分子内及分子间的Stetter反应为合成1，4-双官能团化合物提供了一条有效途径。
最近二十年，氮杂环卡宾催化发展迅猛，其涉及的底物类型非常丰富，许多新型中间体、新颖反应相继被报道，氮杂环卡宾催化已成为有机小分子催化的重要分支。
