4.6.2 氮杂环卡宾催化α-氯代醛的[2+4]环加成反应
2011年，叶松课题组发现α-溴代烯醛在氮杂环卡宾作用下可以形成不饱和酰基唑中间体[52]。其过程是氮杂环卡宾与α-溴代烯醛结合形成烯基Breslow中间体，经溴离子离去后转化为不饱和酰基唑中间体。氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与1，3-二羰基类化合物的[3+3]环加成反应，可以实现δ-内酯的对映选择性合成，并且当使用L-焦谷氨酸衍生的含有游离羟基的双功能氮杂环卡宾催化剂与硅基保护的常规氮杂环卡宾催化剂时，得到了构型相反的产物，但均取得了优异的对映选择性（图4-50）。
图4-50 氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与1，3-二羰基类化合物的[3+3]环加成反应
对此，他们提出了两种过渡态模型（图4-51）：① 当选用双功能催化剂时，催化剂中的羟基与1，3-二羰基类底物之间形成氢键作用，既实现对底物的活化，又能够诱导烯醇负离子从三级醇的同侧进攻不饱和酰基唑中间体（TS B）；② 当选用硅基保护的催化剂时，三级醇硅醚的大位阻效应迫使烯醇负离子从远离三级醇的一侧进攻，所以造成了使用同一骨架类型催化剂时却得到构型相反的产物（TS A）。
图4-51 氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与1，3-二羰基环加成反应的过渡态模型
α-溴代烯醛在合成上非常方便，一些α-溴代烯醛可以直接通过商业渠道购买，因而在氮杂环卡宾催化中有较多的应用。叶松课题组利用氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与环状及非环状亚胺的[3+3]环加成反应，高对映选择性地合成了二氢吡啶酮类化合物，但所选用的亚胺受限于芳基酮亚胺（图4-52）[53]。
图4-52 氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与芳基酮亚胺的[3+3]环加成反应(https://www.daowen.com)
随后，该课题组又对具有一定挑战性的醛亚胺进行了尝试，虽然α-溴代烯醛在氮杂环卡宾作用下可以与醛亚胺反应，但通过对催化剂、溶剂、反应温度等的筛选，反应收率一直较低。考虑到醛亚胺的不稳定性，他们采用将醛亚胺溶液缓慢注入反应体系的方法，大幅提高了反应收率，并且取得了优异的对映选择性（图4-53）[54]。此外，他们还在最优条件的基础上对反应底物进行了拓展，发现该反应具有良好的普适性。
图4-53 氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛与醛亚胺的[3+3]环加成反应
动力学拆分（kinetic resolution，KR）是指在手性试剂的作用下，外消旋体中一对对映体由于反应速率的差异，反应快的一种对映体快速消耗，而另一种对映体大量剩余，从而到达拆分的目的。动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution，DKR）是指在动力学拆分的基础上，反应慢的一种对映体可以在反应体系内异构化为另一种对映体，从而实现底物的完全转化。
2019年，叶松课题组报道了首例利用氮杂环卡宾催化实现对烯胺的动态动力学拆分和对亚胺的动力学拆分的工作，而这一工作恰恰利用了烯胺和亚胺的互变特性（图4-54）[55]。他们首先对烯胺上的保护基进行了筛选，发现磺酰基保护的烯胺能够与α-溴代烯醛在氮杂环卡宾作用下发生[3+3]环加成反应，并实现对烯胺的动态动力学拆分。通过对反应条件的进一步优化，他们发现当以2-异丙基苯基取代的三唑型氮杂环卡宾作为催化剂、三乙胺作为碱、乙腈作为溶剂时，能够以良好的收率和优异的立体选择性得到二氢吡啶酮类化合物，含有不同取代基的烯胺及溴代烯醛在该条件下均表现出良好的反应性。当选用α，α-双取代的亚胺作为底物时，利用该反应条件可以实现对亚胺的动力学拆分，反应的产物和原料都具有优异的对映选择性，并且S值可达83。
图4-54 氮杂环卡宾催化对烯胺的动态动力学拆分
他们提出了该反应可能的机理（图4-55）。首先，氮杂环卡宾与溴代烯醛作用形成烯基Breslow中间体，经溴离子离去后转化为不饱和酰基唑中间体。随后，烯胺或亚胺底物经过互变异构转化为两种构型相反的烯胺中间体，且这两种烯胺中间体与不饱和酰基唑中间体的氢键效应诱使加成反应在烯胺的Si 面发生。此时，R构型烯胺中酯基与茚骨架中直立氢之间的互斥效应使得该过渡态的能量较高，而S构型烯胺与不饱和酰基唑之间不存在这种互斥效应，因而更加有利。最后，烯胺与不饱和酰基唑中间体发生Michael加成反应，再经异构化、酰胺化来实现关环并游离出氮杂环卡宾，从而完成催化循环。
图4-55 氮杂环卡宾催化烯胺的动态动力学拆分的反应机理
