4.7 氮杂环卡宾催化经自由基中间体的反应
生物体内的生化反应对于新型催化反应的发展具有指导意义。焦磷酸硫胺素是α-酮酸脱氢酶的辅因子，在α-酮酸的脱羧反应中具有重要作用。噻唑环上的氮杂环卡宾结构是焦磷酸硫胺素催化反应的核心位点，其进攻α-酮酸后经质子转移、脱羧后转化为Breslow中间体，丙酮酸铁氧化还原酶中的铁硫簇进一步将其氧化为自由基正离子和酰基唑中间体，最终实现酰基转移（图4-59）。
图4-59 生物体内焦磷酸硫胺素催化的酰基转移反应
受上述生化反应的启发，Studer课题组设想Breslow中间体有可能被单电子氧化剂氧化，实现无过渡金属参与的、仿生有机小分子催化的醛氧化反应。他们采用2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）作为氧化剂以代替丙酮酸铁氧化还原酶中的铁硫簇，成功实现了氮杂环卡宾催化醛的氧化酯化反应（图4-60）[57]。这一工作也开启了关于氮杂环卡宾催化经自由基中间体反应研究的热潮。
图4-60 氮杂环卡宾催化醛的氧化酯化反应
2019年，Ohmiya课题组报道了氮杂环卡宾催化醛与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的自由基偶联反应，得到一系列烷基芳基酮（图4-61）[58]。N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯是一类氧化还原活性酯，易接受电子，脱除一分子CO2后可形成自由基物种。他们认为，氮杂环卡宾与醛作用生成的Breslow中间体可将N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯还原生成烷基自由基，而其本身被氧化为C1位自由基，这两种自由基的偶联实现了C—C键的构筑。
图4-61 氮杂环卡宾催化醛与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的自由基偶联反应
氮杂环卡宾催化烯醛形成的烯基Breslow中间体同样可以发生自由基偶联反应。几乎同一时间，Rovis课题组[59]和Chi课题组[60]也分别报道了氮杂环卡宾催化烯醛经高烯醇氧化的β-位羟基化反应，所使用的氧化剂均为硝基苯类化合物（图4-62）。
图4-62 氮杂环卡宾催化烯醛的β-位羟基化反应
下面以Rovis课题组的工作为例介绍其反应机理（图4-63）。首先烯醛与氮杂环卡宾结合后形成烯基Breslow中间体，硝基苯类化合物将其氧化为自由基正离子，而其本身则被还原为自由基负离子，此时原硝基上的氧自由基与烯醛的β-位偶联，经N—O键断裂、质子化后实现β-位羟基化，最后甲醇作为亲核试剂进攻酰基唑，游离出氮杂环卡宾，从而完成催化循环。
图4-63 氮杂环卡宾催化烯醛的β-位羟基化反应机理
上述两组工作实现了烯基Breslow中间体的β-位羟基化，但反应本质仍是Breslow中间体与氧化剂间的偶联反应。Rovis课题组[61]发现，在他们之前报道的烯醛的β-位羟基化体系中，如果将溶剂改为甲苯，则可以发生烯醛的双分子偶联反应，得到环戊酮类化合物（图4-64）。他们认为，当缺少外加亲核试剂时，Breslow中间体氧化后所形成的自由基正离子可以与另一分子的烯基Breslow中间体发生β，β-偶联，再经分子内环化、水解、脱羧后形成最终产物。控制实验排除了形成不饱和酰基唑中间体的可能性，即当选用烯醛与炔醛进行反应时，并不能得到环戊酮类化合物，而采用吩嗪氧化烯醛形成不饱和酰基唑中间体的反应同样不能发生。对底物的考察表明，不但单一烯醛可以发生反应，不同烯醛间的反应也可以得到交叉偶联产物。
(https://www.daowen.com)
图4-64 氮杂环卡宾催化烯醛的双分子偶联反应
多卤烷基是一类重要的官能团，在一些天然产物或具有生物活性的分子中广泛存在。多卤烷烃在光催化下易形成烷基自由基，基于此，Sun课题组[62]设计了光催化和氮杂环卡宾催化协同的方案，以实现烷基自由基与双烯醇负离子中间体的偶联反应。他们发现，在光催化体系内，CCl4可被还原为自由基，并且能够与双烯醇负离子中间体发生γ-位偶联，脱去一分子HCl后得到偕二氯产物。然而，经过一系列条件优化，其反应收率仍较差。他们改用更活泼的CBr4作为底物，在没有光源和光催化剂的条件下便可高效地得到偶联产物（图4-65）。
图4-65 氮杂环卡宾催化烯醛的γ-位偶联反应
对此，他们提出了两种可能的反应机理（图4-66）：① 双烯醇负离子中间体被CBr4氧化，得到的两种类型自由基间发生偶联反应（路径a）；② 体系内产生的三溴甲基自由基直接与双烯醇负离子中间体进行偶联，新生成的自由基中间体进一步被CBr4氧化，并再生一分子三溴甲基自由基（路径b）。上述研究工作验证了氮杂环卡宾催化的自由基反应以及光和氮杂环卡宾协同催化的新颖自由基反应的可行性。
2017年，叶松课题组利用氮杂环卡宾催化的自由基反应首次实现了高烯醇负离子与烯醇负离子之间的不对称氧化偶联[63]。双氧化吲哚在碱性条件下形成的烯醇负离子易被氧化为自由基物种，烯醛与氮杂环卡宾结合形成的烯基Breslow中间体可以被单电子氧化剂氧化为自由基正离子，他们设想能否通过选用合适的氧化剂来得到两种自由基中间体，并实现两者的偶联。基于这一设计思路，他们对该反应进行了尝试，即以硝基苯作为氧化剂实现了氮杂环卡宾催化烯醛与双氧化吲哚的氧化偶联反应，并得到了γ-内酯类化合物（图4-67）。他们发现，DBU/DABCO混合碱的使用可以提高反应的立体选择性。在最优条件下，他们还对该反应的底物进行了考察。双氧化吲哚及烯醛芳环上不同位置、不同电性的取代基对反应没有显著影响，均能够以良好的收率和优异的立体选择性得到目标产物。
图4-66 氮杂环卡宾催化烯醛的γ-位偶联反应机理
为探究该反应可能的机理，该课题组开展了一系列的控制实验：① 双氧化吲哚在标准条件下被氧化为二聚产物靛红偶（53%），并且靛红偶的生成是不可逆的，而当以烯醛与靛红偶作为底物时，在标准条件下不能生成目标产物，因而双氧化吲哚被硝基苯氧化为靛红、高烯醇负离子与靛红之间发生环加成反应的可能性被排除；② 联苯醌可以将Breslow中间体氧化为酰基唑，当改用联苯醌代替硝基苯作为氧化剂时，得到的主要产物是靛红，而没有环加成产物的生成，当改用溴代烯醛作为底物时，也只能得到痕量的环加成产物，因而排除了3-羟基氧化吲哚与不饱和酰基唑中间体反应的可能性；③ 当加入自由基捕获剂TEMPO后，反应几乎不能发生，这表明反应中可能有自由基中间体的参与。
图4-67 氮杂环卡宾催化烯醛与双氧化吲哚的氧化偶联反应
此外，电子顺磁共振（electron paramagnetic resonance，EPR）数据表明，在标准条件下，不加入烯醛时可以检测到双氧化吲哚被氧化后的自由基信号，而不加入双氧化吲哚时检测到了另一种自由基信号，并且在两种底物都存在的情况下也检测到了同样的自由基信号，这可能是体系中烯基Breslow中间体被硝基苯氧化后生成的自由基正离子。
基于以上控制实验结果及顺磁共振数据，他们提出了该反应可能的机理（图4-68）。首先烯醛与氮杂环卡宾结合形成的烯基Breslow中间体被硝基苯部分氧化为自由基正离子，双氧化吲哚在碱性条件下形成的烯醇负离子被氧化为自由基中间体（硝基苯经2步单电子氧化反应被还原转化为亚硝基苯），两种自由基中间体的偶联反应实现了C—C键的构筑，最后经内酯化后关环并再生氮杂环卡宾催化剂。
图4-68 氮杂环卡宾催化烯醛与双氧化吲哚的氧化偶联反应机理
