3.1 RND3在GBM组织中异常性低表达并在GBM发生发展中有重要作用
RND3又称RhoE，是Foster等人于1996年采用酵母双杂交方法发现的一个带有GTP水解酶的小分子G蛋白[7]（分子量为27kU），并命名为RND3。其蛋白的分子结构只有一条多肽链，属于单体G蛋白，在体内仅以与GTP结合的形式存在[8]。传统观点认为，RND3的生物功能仅局限于参与肌动蛋白的形成[31]。但最近研究发现，RND3还通过抑制Rho蛋白激酶活性调节其他生物学功能，包括细胞的迁移，凋亡等[14]。
最近人们发现，RND3在神经系统中发挥重要作用[32]。我们课题组的近期研究结果显示：RND3在所有组织中均有不同水平的表达，而脑组织是RND3表达最高的器官之一[19]。敲除RND3基因的小鼠，脑室壁细胞异常增殖，直接导致先天性脑积水，提示RND3在中枢神经系统的发育中发挥不可缺少的作用[19]。
近年来，人们发现RND3的低表达与部分肿瘤细胞的异常增殖有关[13，16，33，34]，但目前这些研究还停留在基因表达水平的描述上，缺乏分子机制的探讨[15，18]。而RND3与中枢神经系统的关系，正如我们前期发现，正常脑组织中有丰富的RND3的表达[19]，更明显的富集于脑胶质细胞中（图2-2），提示RND3在胶质细胞和神经元中可能发挥重要作用。因为胶质细胞和神经元细胞是脑GBM的重要来源细胞[20]，因此，RND3在GBM的发生发展中可能也发挥重要作用，但目前有关RND3在人脑GBM中的表达水平依然未知。
RND3在人脑GBM中异常性低表达。RND3在肝癌[13，35-37]、前列腺癌[38]、和肉瘤[39]中异常性低表达，在这些肿瘤中，RND3被认为是一个抑癌基因。因此，RND3在GBM中可能也是一个抑癌基因，低表达RND3可能促进了GBM细胞的增殖和GBM的发展。(https://www.daowen.com)
RND3的mRNA水平在GBM中异常性低表达。RND3属于Rho GTP家族中的亚家族RND中的一员，虽然RND家族成员大部分受GTP/GDP循环的调节，但RND3是个例外，研究发现，RND3主要受转录水平的调节[10]。本课题组发现，RND3的mRNA水平在GBM中表达明显降低，提示RND3可能因为转录水平的调节导致RND3的mRNA在GBM内的低表达。
目前发现有多条信号通路可以调节RND3的mRNA水平，血小板衍生因子（platelet-derived growth factor，PDGF）可以在成纤维细胞中调节RND3的mRNA水平，FOXD3可以在黑色素瘤中调节RND3的mRNA水平[40]；miR-200b在Hela细胞中可以直接调节RND3的mRNA表达[31]。但遗憾的是，GBM内能调节RND3的转录水平的信号通路尚未研究。但目前已经发现，PDGF信号通路在GBM内存在并在GBM发生发展中发挥重要作用[41，42]，虽然目前还没有关于在GBM内PDGF信号通路调节RND3的mRNA水平的报道，但我们可以推断，PDGF信号通路在GBM中极有可能调节RND3的mRNA水平，我们将在下一阶段的实验中进行研究。
结果显示：RND3蛋白水平也表达降低，且在GBM标本中mRNA表达不完全一致，提示RND3除了受转录水平调节外，还受转录后途径的调节。转录后调节最常见的是磷酸化和泛素化，RND3可以被磷酸化，RockⅠ是一种蛋白激酶，它可以被RND3调节，同时又可以结合并磷酸化RND3的Ser11位点[43]；而RND3的降解主要是受泛素化的调节，RND3的磷酸化可以抑制其泛素化，阻止其降解[44]。因为RND3在GBM中蛋白表达异常性降低，且可以与其mRNA表达不一致，因此，我们推断，在GBM中RND3的蛋白表达水平还受磷酸化和泛素化调节。
已有文献报道，RND3在肝癌[37]，非小细胞肺癌[45]中与患者预后密切相关。Kaplan-Meier分析结果显示，RND3相对低表达的患者生存时间要短于RND3相对高表达的患者。体内实验过程中，我们也发现，在裸鼠接种肿瘤细胞的第9周和第10周，GFP组各有一只裸鼠死亡，而接种高表达RND3的肿瘤细胞的裸鼠却无死亡，提示RND3在GBM中是一个影响患者预后的关键蛋白，在GBM的发生发展中可能发挥关键作用。