二、发病机制

胆汁的形成、分泌和排泄机制非常复杂，当各种原因引起胆汁的形成、分泌和排泄障碍时均可导致胆汁淤积。早期研究已阐明，胆汁分泌并不是流体静压的作用，而是一个需要耗能的主动分泌过程。肝细胞和胆小管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能，行使功能依靠细胞膜上的某些蛋白分子。胆汁分泌形成的胆汁流可分为肝细胞水平和胆管水平两部分，各自通过相应的转运体完成胆汁分泌，形成胆汁流。胆汁淤积可由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致（肝细胞性胆汁淤积）也可由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致（胆管性胆汁淤积）。此外，膜流动性降低，细胞骨架和囊泡运输损伤，紧密连接的缺陷和细胞内信号传导途径损伤等均可导致胆汁淤积。尽管近年来此领域有不少进展，但许多问题仍未阐明。因为肝外胆汁淤积的病因是由机械性梗阻所致，因此本章重点讨论肝内胆汁淤积的发病机制。

（一）肝窦基侧膜和毛细胆管膜的改变

肝细胞质膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随于膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如钠依赖牛磺胆酸（NTCP）共转运体、多药耐药相关蛋白2（MRP-2）、有机阴离子转运多肽2（OATP-2）和ATP-依赖性胆盐输出泵（BSEP）等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄以及胆汁流量显著减少。雌激素可增加肝脏低密度脂蛋白受体的表达，导致细胞膜胆固醇比例升高，使基侧膜的流动性Na+/K+-ATP酶活力和Na+/H+交换降低，从而抑制肝细胞对胆汁酸的摄取。

（二）肝细胞骨架的改变

肝细胞骨架的改变包括微管系统、肌动蛋白微丝网络损伤和角蛋白中间丝增加，微管损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝功能失调可影响毛细胆管蛋白收缩，使细胞旁间隙通透性增加，形成淤胆。鬼必酸、细胞松弛素B可使肌动蛋白微丝发生不可逆聚合，胆汁排泄发生障碍，熊去氧胆酸可部分恢复胆汁淤积时囊泡出泡的作用。

（三）胆汁分泌调节异常

细胞质内钙离子水平增加，胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积。蛋白激酶（PK）C的激活和细胞内第二信使环磷腺苷（CAMP）的抑制可调节胆汁形成的步骤，如转运蛋白活性、囊泡运输和紧密连接的通透性均可减少胆流，从而导致胆汁淤积。(https://www.daowen.com)

（四）紧密连接损伤

紧密连接完整性遭到破坏，形成连接漏洞，使细胞旁通透性增加，导致胆汁反流入血液。细菌毒素和脂多糖可导致肝脏紧密连接蛋白，如紧密连接素Ⅰ和咬合素等的分布、表达受损，从而引起紧密连接漏洞。

（五）毛细胆管和肝内胆管的阻塞

囊性纤维化时胆汁浓稠，胆汁沉积于毛细胆管和肝内小胆管，引起胆汁流动不畅。肝内胆管免疫性损伤，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝移植排斥反应、移植物抗宿主反应和药物（氯丙嗪、三环类抗抑郁药）等，均可造成肝内胆管阻塞。

（六）胆汁酸代谢异常

胆汁酸在胆汁淤积的发生中起双重作用。首先胆汁酸代谢和排泄异常可引起胆汁淤积，胆汁淤积时胆汁酸的聚集可启动或加重肝细胞损伤，进一步影响胆汁排泄。严重胆汁淤积时，胆汁酸对肝细胞的损伤作用主要与细胞溶解有关，而中等程度的胆汁淤积，胆汁酸的主要损伤机制为诱导细胞凋亡。