七、治疗
（一）营养治疗
由于胆汁中胆固醇含量高时，可影响胆汁黏稠度，使胆汁液量减少而致淤胆加重，因此应给低脂肪（40g/d）低胆固醇饮食为宜。每天要保持一定的水分进入体内，特别是食欲欠佳的患者，必要时静脉补给或插鼻饲管，水分可使胆汁黏稠度下降，有利于胆汁排出体外。胆汁淤积时因进入肠道的胆汁减少或缺如，致使脂肪及脂溶性物质吸收障碍，因此长期胆汁淤积的患者，可引起脂溶性维生素缺乏，应适当补充维生素A、维生素D、维生素K及维生素E。为了补充维生素A，应食用含维生素A较丰富的食物，如胡萝卜、菠菜、韭菜、香菜、雪里蕻、黄花菜、杏干、动物肝、蛋黄、牛奶、咸水鱼等。也可用维生素A、D丸。口服维生素A的同时口服维生素E 0.1～0.2g，每天1次，有利于维生素A的吸收、储存和利用。鱼肝油每毫升含维生素D3约100U，浓缩鱼肝油每毫升含维生素D312 000U。维生素D2（麦角骨化醇）每胶囊含维生素D25 000～10 000U，注射剂每毫升含400 000U。维生素D3有每毫升含300 000U和600 000U两种制剂。维生素D治疗，一般主张从小剂量开始。鱼肝油5～10ml，每天3次；维生素D2或维生素D3每日剂量为5 000～10 000U，口服。一般需2～6周后才见效，单用维生素D治疗效果不佳者，可配合用钙制剂1g/d提高疗效。维生素K1或维生素K2可肌内或静脉注射10mg，每天1～2次，水溶性维生素K3可口服或肌内注射，2～4mg，每天3次。长期淤胆时，肝细胞的线粒体和微粒体可有形态和功能的改变，而影响ATP合成，故应补充ATP。为了维持高热量，常用高蛋白高碳水化合物饮食，若肝、肾功能明显障碍者要适当限制高蛋白饮食，以防加深黄疸，甚至诱发肝性脑病。胆汁淤积时因胆酸排泄量明显减少，常＜10g（健康人可达300g/d），这样脂肪吸收也随之减少，必要时给予中链脂肪酸，口服，它不会引起血脂增高，并对胰腺功能不全、胆汁缺乏消化不良、吸收障碍患者提供能源。严重低蛋白血症患者可补充清蛋白、血浆。
（二）病因治疗
1.药物性胆汁淤积 治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物及属于同一生化家族的药物。同时应尽快清除和排泄体内药物。保肝药物应尽量简化，应用疗效确切的药物，可选择的药物包括S腺苷蛋氨酸（SAMe）、UDCA、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等。病情迁延不愈者，可以酌情考虑人工肝支持治疗。
2.酒精性肝病并发胆汁淤积 原则为戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施。常规药物治疗可选择多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟素类、UD-CA、SAMe等。腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤胆性肝病的临床症状和生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植，多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势，甘草酸制剂，水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化，抗感染、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝生物化学指标。
对于并发胆汁淤积的重症病例，在排除严重肝炎，以及并发胰腺炎、消化道出血、肾衰竭或活动性感染后，可推荐使用肾上腺皮质激素治疗。AASLD的酒精性肝病诊疗指南中推荐的预后评估方法是Maddrey辨别函数（Maddrey discriminant function，MDF），MDF=4.6×（患者的凝血酶原时间-对照凝血酶原时间）+总胆红素（mg/dl）。激素使用的阈值（MDF评分≥32定义为高风险病死率患者）可能存在一个最大限度，超过这个阈值，以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。当MDF＞54的患者与不处置的患者相比，使用激素有更高的病死率。应用激素治疗的剂量和疗程在临床试验中是多变的，AASLD指南建议接受40mg/d，使用4周，然后减量维持2～4周或者停药的方案。
3.原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征 UDCA和糖皮质激素是PBC-AIH重叠综合征的最佳治疗选择。另一种治疗方法是，开始时单独使用UDCA，如果在某一恰当的时间段内（比如3个月）没有达到充分的生化应答时加用糖皮质激素。在开始阶段泼尼松使用量是0.5mg/（kg·d），一旦ALT水平出现应答就要逐步减量。布地奈德是AIH一个非常有效的治疗方法，在一些PBC-AIH重叠综合征患者中治疗也有效。
4.妊娠期肝内胆汁淤积（ICP） 治疗的目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。①UDCA：为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中、晚期ICP患者，目前尚未发现UDCA造成人类胎儿不良反应及围产期远期不良影响的报道，妊娠中、晚期使用安全性良好。67%～80%的ICP患者瘙痒减轻、肝功能改善。推荐剂量为10～20mg/（kg·d），分3次口服。②SAMe：SAMe为SFDA批准的用于ICP治疗的药物，尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。SAMe可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率，延长孕周等，可以改善肝生物化学指标。SAMe可用于UDCA标准治疗后瘙痒症状改善不明显的情况。推荐剂量静脉滴注1g/d，口服（1～2）g/d。③地塞米松：地塞米松在改善症状和生化指标、改善妊娠结局方面疗效不确切，应慎重应用。主要应用在妊娠34周前，估计在7d之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟。推荐剂量地塞米松6mg，每12小时1次，共4次。孕期前3个月用药的母亲胎儿唇裂的发生风险增高。器官移植病例中有报道胎膜早破和肾上腺功能减退的风险增加。考虑其对胎儿及新生儿的不良影响，不作为ICP的首选治疗。
（三）对症治疗
1.瘙痒 胆汁淤积性瘙痒的发病机制尚不清楚，大多数的学者认为，瘙痒可能与内源性阿片肽释放增加，以及胆酸的积聚有关，除此之外，5-羟色胺系统，内源性大麻素系统，组胺系统等也有可能与瘙痒相关。①抗组胺药物：抗组胺药可用来治疗各种皮肤病等病症引起的瘙痒。抗组胺药的现代分类包括：有镇静作用、轻度镇静作用和无镇静作用的抗组胺药。对于胆汁淤积患者，镇静作用可能是抗组胺药物发挥治疗胆汁淤积性瘙痒作用的原因。②肝酶诱导剂：酶诱导剂为苯巴比妥（phenobarbitone）和利福平（rifampicin），也可改善瘙痒，这些制剂可诱导细胞色素P450，促进胆酸的羟化和尿中的排出。利福平较苯巴比妥在治疗瘙痒方面更为有效，其作用发挥较快而持久，利福平有潜在的诱导不同细胞色素并增强肝细胞对不同有机阴离子的摄取作用，这种抗菌药物也可抑制肠道微生物菌群，因此抑制初级胆汁酸转化成毒性更强的次级胆汁酸。在几个随机对照试验中，利福平可降低不同类型胆汁淤积患者的血清胆红素和碱性磷酸酯酶水平、减轻瘙痒症状。一般以300～600mg/d单剂口服，5～7d后可缓解瘙痒。有报道称，给予300～450mg/d或10mg/kg剂量的利福平可以改善继发于PBC的胆汁淤积性瘙痒，但其中的机制未阐述。值得注意的是，治疗瘙痒剂量范围内的利福平可有肝毒性，所以用药期间必须随访肝功能。另外，利福平可通过干扰维生素D的吸收而加重骨质软化；通过超敏反应引发胆汁淤积性肝炎，甚至发生胆汁淤积性瘙痒等并发症。事实上，由于利福平潜在的不良反应，我们对于其在PBC患者的应用仍持保留态度。③阿片拮抗药：一个更有希望控制瘙痒症状的方法是使用中枢作用的阿片拮抗药。最初的研究是使用静脉注射纳洛酮和口服纳美芬，同时也改善了疲劳和抑郁状态。静脉推注0.4mg阿片拮抗药纳洛酮，然后以0.2μg/（kg·min）的剂量持续滴注，可缓解胆汁淤积患者的瘙痒症状，减少搔抓活动次数，纳曲酮也有减轻胆汁淤积时瘙痒的作用，然而其有一定程度的肝毒性，其使用时需监测肝功能。④5-羟色胺拮抗药：虽然5-羟色胺及5-羟色胺受体系统与胆汁淤积性瘙痒的关系还未阐明，但已有一些研究报道了恩丹西酮在胆汁淤积性瘙痒治疗中的应用。一个随机的安慰药对照试验发现静脉推注4mg或8mg恩丹西酮数小时后，患者的瘙痒症状较之安慰药组有显著改善。(https://www.daowen.com)
S-腺蛋氨酸（S-adenosyl methionine，SAMe）已被用于治疗伴有妊娠、服用雌激素以及其他药物所致的胆汁淤积，其作用机制还不明。SAMe参与胆汁酸硫酸化的反应并增强PE到PC的磷脂代谢。磷脂对维持细胞膜流动性起重要作用，该特征在诸如BRIC的胆汁淤积疾病中可发生改变。遗憾的是，在一项单盲交叉研究中，BRIC患者静脉注射SAMe并没改善瘙痒症状也没能减少生化指标异常。
包括紫外线光疗和血浆置换法在内的治疗已经用于严重症状的瘙痒治疗。中波段的紫外线（B型）改善胆汁淤积症状的机制仍不清楚，尽管有报道紫外线对某些胆汁淤积患者的瘙痒有治疗作用
2.胆汁淤积性疲劳 疲劳症状出现在81%的胆汁淤积性肝病患者中。当前尚无有效地改善胆汁淤积性肝病患者疲劳症状的治疗方法。熊去氧胆酸是PBC治疗的有效药物，它可以延缓疾病的发展进程，延长移植前的生存时间，然而对伴随的疲劳症状无明显的改善作用。肝移植也不能降低疲劳的发生，甚至在肝移植1年后，疲劳仍是患者痛苦的症状，尽管疲劳程度减轻。
避免刺激提倡健康的生活方式，包括足够的睡眠、有规律的锻炼、戒酒和戒咖啡等都有好处。抗抑郁药、抗氧化剂可以部分减轻抑郁患者的疲劳。
（四）中医治疗
肝内胆汁淤积的中医治疗主要包括辨证和辨病两方面。
1.黄疸的辨证治疗 ①阳黄：病程较短，黄色鲜明，属于热证、实证。可用茵陈蒿汤加味通过清热利湿、佐以通便治疗热重于湿；茵陈五苓散加减通过利湿化浊、佐以清热治疗湿重于热；犀角散加味通过清热解毒凉血治疗热毒炽盛；大柴胡汤加减通过疏肝利胆、清热导滞治疗胆管阻滞。②阴黄：病程较长，黄色晦暗，属于寒证、虚证。可用茵陈术附汤加味通过温中健脾利湿治疗寒湿阻遏；膈下逐瘀汤加减通过活血化瘀退黄治疗淤血停积。
2.辨病治疗 ①妊娠期肝内胆汁淤积症：护肝利胆汤、茵陈蒿汤、中药胆瘀冲剂等中药方剂与思美泰等西药配合可能与单纯西药治疗相比有着更好的疗效。②原发性胆汁性肝硬化：方茵陈注射液、“止痒方”（石菖蒲、甘草等）、“软坚散”（丹参等）、“消黄散”等中药方配合UCDA对于改善胁痛、瘙痒等症状、降低肝酶、血清胆红素有较好的效果。扶正化瘀胶囊和复方鳖甲软肝片为我国SFDA批准用于抗肝纤维化。③淤胆型肝炎：茵栀黄注射液、生大黄粉（口服）、消瘀退黄汤、茵陈蒿汤根据报道都能取得较好的疗效。
（周 伟）