一、发热的病因
（一）发热激活物
发热的发生是由于病原微生物、寄生虫、药物、抗原抗体复合物、坏死的组织等致热原（pyrogen）对产内生致热原细胞的激活，使之产生并释放内生致热原（endogenous pyrogen，EP），进而引起体温的升高。致热原作为发热激活物，又称EP诱导物。
来自体外的致热物质称为外致热原（exogenous pyrogens）常见各种病原菌和寄生虫见表7-1。
表7-1 致热原、致热成分和常见种类
续 表
*：脂多糖（LPS）作为最常见的外致热原又称内毒素，包含3个基本亚单位：O-多糖（或O-特异侧链）、R-核心（或核心多糖）和脂质A（lipid A）；脂质A是引起发热的主要成分。LPS具有高度水溶性，耐热性高（一般需干热160℃2h才能灭活），是血液制品和输液过程中的主要污染物。
除去上述生物性因素，来自机体内的抗原抗体复合物、致热性类固醇（如本胆烷醇酮）等非感染性因素也可以引起发热。因此在临床上，多数自身免疫相关性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、急性肾小球肾炎等患者常伴有发热。某些周期性发热的患者，血浆中本胆烷醇酮的浓度增高，与发热有关。
此外，患者大手术后、严重的心脏病急性发作、脑出血、X线或核辐射等情况下，虽然没有感染，但机体组织大量破坏发生无菌性炎症也会引起发热。(https://www.daowen.com)
（二）内生致热原的产生和释放
上述的发热激活物的分子结构复杂，并不能直接进入下丘脑作用于体温调节中枢引起机体温度的升高，而是要通过激活产内生致热原细胞（例如，单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等），产生并释放能引起体温调定点升高的物质，这些致热性物质称为内生致热原。然而，极少数外源性致热原例外，例如，内毒素既可以直接作用于下丘脑，又能促使各种产内生致热原细胞合成内生致热原。
内生致热原主要包括白细胞介素（interleukins），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNFα）及干扰素（interferons）等。新近的研究表明，致热原性细胞因子存在相互诱导的反馈机制。例如，TNFα在体内和体外都能刺激IL-1β的产生，IL-1β也可诱导TNFα的产生；TNFα和IL-1β都能诱导IL-6的产生，而IL-6则下调TNFα和IL-1β的表达。正是由于这种反馈机制，微生物及其产物或其他疾病过程产物能激活各种细胞产生内生致热原，新生成的内生致热原可自同一细胞或其他类型的细胞产生更多的内生致热原。
经典的活化产内生致热原细胞的方式主要包括以下两种。
（1）Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）介导的细胞活化：脂多糖（LPS）对产内生致热原细胞的激活主要依赖这一机制。革兰阴性菌释放出的LPS由于两性分子的结构特点，通常是以聚合物的形式存在，其转变为单分子要通过与血清中LPS结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）结合。在上皮和内皮细胞中，LBP将LPS转移给可溶性CD14（sCD14），形成LPS-sCD14复合物再作用于细胞膜上的受体，使细胞活化。而在单核/巨噬细胞中，LPS与LBP形成复合物后，再与细胞表面CD14（mCD14）结合。CD14将LPS传递给TLR4-MD2复合体（图7-1）。该复合体在结合LPS后，能激活胞内多条信号转导通路，包括了核转录因子NF-κB和干扰素调节因子3（IRF3）等，进而启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原。这些EP在细胞内合成后即可释放入血。较大剂量的LPS亦可不通过CD14途径，直接激活单核巨噬细胞产生内生致热原（EP）。
图7-1 Toll样受体介导产内生致热原细胞的活化
（2）T细胞受体（T cell receptor，TCR）介导的T淋巴细胞活化途径：主要为革兰阳性细菌的外毒素如金黄色葡萄球菌肠毒素和中毒性休克综合征毒素-1，可通过超抗原（SAg）的形式活化T细胞、B细胞及单核/巨噬细胞。SAg与淋巴细胞的TCR结合后导致多种蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTKs）的活化，进而胞内多种酶类及转录因子都参与这一过程。在T细胞活化过程中，磷脂酶C（phospholipase C，PLC）和鸟苷酸结合蛋白P21ras（Ras）途径具有重要作用。
PLC途径：PTKs活化促使细胞内PLC磷酸化后，分解细胞膜上的磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2）生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）；IP3可促使胞外Ca2+内流及肌浆网Ca2+释放进而活化核因子NF-AT；而DAG可激活蛋白激酶C（PKC）进而促使多种核转录因子如NF-κB等活化。
Ras途径：活化的PTKs也可使Ras转化为活性形式后，经raf-1激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPK），使Fos和Jun家族转录因子活化，这些核转录因子活化入核后即可启动T淋巴细胞活化与增殖，并大量合成和分泌TNF、IL-1和IFN等。