发热的发病机制
（一）内生致热原传入中枢的途径
由产EP细胞释放并释放入血液循环的EP主要通过以下几种途径进入脑内到达体温调节中枢。
1.EP直接通过血-脑屏障转运入脑 在血-脑屏障的毛细血管床部位可特异性转运IL-1、IL-6、TNF等细胞因子入脑。除了这种可饱和转运机制，EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。但这些推测还缺乏有力的证据，需待进一步证实。
2.EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）是位于视上隐窝上方、紧靠POAH的血-脑屏障最薄弱的部位。EP可依赖于该处存在的有孔毛细血管对大分子物质有较高的通透性，由此入脑；或识别分布在此处的巨噬细胞、神经胶质细胞等细胞膜上的受体，并与之结合，继而产生新的信息介质，将致热原的信息传入POAH。
（二）发热中枢的调控机制及其调节介质
进入脑内的EP仍不是引起体温调节中枢调定点上移的最终物质，其可能通过引起发热中枢相关正向调节和负向调节介质的释放，进而改变调定点。视前区下丘脑前部（POAH）的体温调节中枢主要作为正调节中枢，含有温度敏感神经元，可以整合来自外周和深部的温度信息，损伤该区可导致体温调节障碍。而中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）、腹中膈（ventral septal area，VSA）和弓状核则对发热时的体温产生负向影响。当外周温度感受器收集相关的信息传入正负调节中枢，启动体温正负调节机制。两者协调作用，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高。正负调节的相互作用限定了调定点上移的水平及发热的幅度和时程（图7-2）。因此，在发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内，各种感染性疾病引起的发热很少＞41℃，这种现象称为热限（febrile ceiling）。这是机体的自我保护功能和自稳调节机制，具有极其重要的生物学意义。
图7-2 发热、发病学示意图
体内参与正负调控的物质主要包括如下。
1.正调节介质
（1）环腺苷-磷酸（简称：环腺苷酸）（cAMP）：外源性cAMP注入动物静脉或脑室内迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热。ET和EP双相热期间，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）及下丘脑组织中cAMP含量与体温呈同步性双相变化。因此，许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。
（2）Na+/Ca2+比值：Na+/Ca2+比值改变在发热机制中可能也担负着重要中介作用。早期研究发现，在动物脑室内灌注Na+可很快升高动物体温，而灌注Ca2+则迅速下降体温；同样，钙离子螯合剂依他酸（EGTA）于脑室内灌注也引起体温升高，同时在CSF中检测到cAMP含量明显升高；预先灌注CaCl2可阻止EGTA的致热作用，同时也抑制CSF中cAMP的增高，而且CSF中cAMP含量升高被抑制的程度与体温上升被抑制的程度呈明显正相关。据此，可提示下丘脑Na+/Ca2+的升高可增加cAMP的含量，进而上移POAH设定的体温调定点。
（3）前列腺素E（prostaglandin E，PGE）：EP诱导的发热期间，下丘脑合成和释放PGE，CSF中PGE水平明显升高；将PGE直接注射动物脑室内，引起明显发热，其致热敏感点在POAH；阿司匹林、布洛芬等可能由于降低了CSF中PGE浓度进而降低体温。
PGE的前体花生四烯酸也是发热介质，多种动物脑室内给予花生四烯酸可以引起明显发热。其致热作用不受PGE拮抗剂和水杨酸类药物的影响。
（4）促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophin releasing hormone，CRH）：致热原性细胞因子IL-1、IL-6等均能刺激下丘脑释放CRH；中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高；CRH单克隆抗体或CRH受体拮抗剂均可完全抑制内生致热原IL-1β、IL-6的致热性；但TNFα诱导的发热并不依赖于CRH的介导。分泌这种41肽神经激素的神经元主要分布于室旁核和杏仁核，CRH对体温调节中枢的调控作用具有双向性，向动物脑室内注射CRH可降低已升高的体温。
（5）一氧化氮（Nitric Oxide，NO）：作为新型的神经递质，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在大脑皮质、小脑、海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均有表达，产生的NO可作用于POAH、OVLT等体温调节中枢，介导发热时的体温上升，同时还参与抑制发热时负调节介质的合成与释放。此外，研究还表明NO可增加棕色脂肪组织的代谢活动进而导致产热增加。(https://www.daowen.com)
2.负调节介质
（1）精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）：又称为抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）。实验动物脑内微量注射AVP可降低LPS、PGE等诱导的发热反应；AVP拮抗剂或其受体阻断剂能抑制AVP的解热作用或加强致热原的发热效应。不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：在25℃中，AVP的解热效应全要表现在加强散热，而在4℃中，则主要表现在减少产热。这说明AVP是通过中枢机制来影响体温的。
（2）黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）：在EP诱导发热期间，脑室中膈区α-MSH含量升高；将α-MSH注射于此区可使发热减弱，提示其作用位点可能位于该区域。动物实验中发现，使用α-MSH解热可调整兔耳壳皮肤的血流量，增高兔耳皮肤温度，从而通过加强散热达到解热的作用。利用α-MSH抗血清预先给家兔注射以阻断内源性α-MSH的作用，而后给予IL-1致热，发现其发热高度明显增加，持续时间显著延长，说明内源性α-MSH能够限制发热的高度和持续时间。
（3）白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）：主要是由T细胞、单核细胞、角质细胞和活化的B细胞产生。IL-10能够抑制T细胞产生细胞因子，因此又称为细胞因子合成抑制因子。给动物脑室或静脉注射IL-10，可明显抑制LPS引起的发热及IL-1β、TNF和IL-6等致热原性细胞因子的增高。因此，IL-10有可能是一种发热体温调节的负调节介质。
（4）膜联蛋白A1（annexin A1）：又称脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）是一种钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官之中。脑内膜联蛋白A1的释放与糖皮质激素的解热作用密切相关。研究中发现向大鼠中枢内注射膜联蛋白A1，可明显抑制IL-1β、IL-6、IL-8、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）诱导的发热反应，由此证明其有可能是一种发热体温调节中枢的负调节介质。
（三）发热的时相
临床上常见的发热过程大致可分为以下3个时相。
1.体温上升期 发热的开始阶段，由于调定点的上移，此时原来的正常体温变成了“冷刺激”，引起交感-肾上腺髓质系统及下丘脑-垂体-甲状腺轴等一系列神经-体液调节活动的增强，解除对寒战中枢的抑制引起骨骼肌节律性的收缩以产生热量；同时也加强物质代谢，特别是棕色脂肪细胞内脂质分解和氧化增强，使产热增加。此外，还指令皮肤等散热中枢血管收缩，减少血流，导致皮肤温度降低及散热减少。
此期热代谢特点：机体一方面减少散热，另一方面增加产热，结果使产热大于散热，体温因而升高。
临床表现：由于皮肤温度的下降，患者感到发冷或恶寒。另外，因立毛肌收缩，皮肤可出现“鸡皮疙瘩”。
2.高温持续期（高峰期） 当体温达到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是在这个与新调定点相适应的高水平上波动，所以称为高温持续期，又称为高峰期或稽留期（fastigium）。由于此期中心体温已与调定点相适应，所以寒战停止并开始出现散热反应。
热代谢特点：产热与散热在高水平保持相对平衡。
临床表现：患者因皮肤血管扩张、血流量增加，皮温高于正常，产生酷热感，皮肤的“鸡皮疙瘩”也消失，皮肤水分的蒸发加强了，因而皮肤和口唇比较干燥。此期持续时间因病因不同而异，从几小时（如疟疾）、几天（如大叶性肺炎）到1周以上（如伤寒）。
3.体温下降期（退热期） 经历了高温持续期后，由于发热激活物、EP及发热中枢介质的降解或消除，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。这时由于血温高于调定点，POAH的温敏神经元发放频率增加，降低交感神经的紧张性活动，皮肤血管进一步扩张，汗腺分泌增强，明显增强散热。
热代谢特点：散热增强，产热减少，体温开始下降，逐渐恢复到与正常调定点相适应的水平。
临床表现：汗腺分泌增加，大量出汗，严重者可致脱水。退热期持续数小时或一昼夜（骤退），甚至几天（渐退）。