二、病理病因

出生时人类颅骨多达45 块，颅盖骨之间由致密结缔组织分割。婴幼儿的主要骨缝有额缝，冠状缝，矢状缝以及人字缝等。一些较大区域的致密结缔组织又叫做囟门。骨缝的存在让颅骨具有一定的可塑性和延展性，这一点对于分娩和颅脑发育等非常关键。随着颅骨的生长发育和骨化，一些骨缝消失，颅骨开始逐渐融合成为一块整体，比如额缝可在3～9 个月龄时融合消失，冠状缝矢状缝人字缝可在22～39个月龄时消失。随着骨化的增加，致密结缔组织逐渐由骨质代替。后囟通常在8 周左右闭合，而前囟可保留至18 个月。与此相对应的是脑的快速发育，出生后的6 个月脑组织容积扩大一倍，到了2.5 岁脑组织容积增大到出生时的三倍，这相当于其最大脑容积的80% 。在成人，头颅由28 块骨头组成，其中构成颅盖的扁平骨之间由颅缝相互连接。这些颅缝即保证了颅骨的刚性结构，也允许颅骨之间相对的位移，有利于吸收外界的机械力，以保护脑组织。

随着分子生物学、基因组学以及实验动物学快速发展，对颅缝早闭的认识越发深入。基于动物模型的实验研究认为，相比于骨膜，硬脑膜在颅缝的维持和闭合方面发挥着更为关键的作用。目前，颅缝早闭发生的分子机制研究获得众多进展，多种潜在的病因得到了确认，但是骨缝生理学特性以及早闭的准确致病机制仍未完全明了。例如，特定的颅缝早闭综合征与基因变异相关，而非综合征的颅缝早闭仍是病因未明，可能与环境因素，激素水平，基因变异等相关。Jacob 等认为孕期胎头的受压可能影响Hedgehog蛋白和noggin的表达，从而影响颅骨的发育。现研究认为，一手或二手吸烟首当其冲。吸烟能够增加颅缝早闭发生的风险，其可能通过影响成纤维细胞生长因子受体基因导致颅缝早闭的发生。相反，以前被怀疑的丙戊酸与颅缝早闭的发生无关联作用。血浆中高水平甲状腺素能否诱导颅骨更早骨化成熟，因此甲亢可诱导颅缝早闭。约有6%～11% 冠状缝早闭患儿存在家系发生情况，而且双侧冠状缝早闭更多见。这些资料提示FGFR3 和TWIST等基因变异致病的可能性。成纤维细胞生长因子及其受体共同调节胎骨的发育，而且在孕期的颅骨骨缝中广泛表达。转录因子基因TWIST 一方面下调FGFR 的作用，一方面直接调节胎骨的生长。Moloney等观察到约31%的非综合征冠状缝早闭患儿存在FGFR3基因突变。在Apert，Crouzon，Peiffer 和Jackson Weiss 综合征中，除了FGFR3 和TWIST 基因突变外，还有FGFR1 和FGFR2 基因突变发生。更明显的是，约90% 的颅缝早闭综合征患者存在FGFR2 基因异常改变。

与FGFR 基因等明确相关的颅缝早闭综合征见表13-1。(https://www.daowen.com)

出生后颅缝是颅骨生长发育的中心。颅缝与脑的生长发育密切相关。当骨缝早闭时，颅骨的生长在闭合颅缝垂直方向上受限，而在平行方向上代偿性生长，以保证颅内容积。而且，邻近的未闭合骨缝也可代偿性生长。未闭合骨缝与闭合骨缝平行时，代偿性生长对称性发生在骨缝两侧，未闭合骨缝垂直于闭合骨缝时，代偿性生长发生在远离闭合骨缝的一端。例如，矢状缝闭合时，额缝平行于矢状缝，额缝两侧对称性代偿生长，双额增宽，冠状缝垂直于矢状缝，双侧冠状缝远端代偿性生长，颞骨鳞部膨隆。当多个骨缝早闭，而脑组织发育增大，颅内高压即发生。目前认为，原发性颅缝早闭时由于颅骨的间叶细胞层的钙化异常，继发性颅缝早闭是由于脑组织发育停滞等原因。脑组织生长发育的推力是维持颅缝存在和颅骨发育的重要因素。应用磁共振影像技术采集颅缝早闭患儿和正常儿童的脑影像资料对比发现存在明显区别。这些特点引起新的争论：脑发育异常是颅缝早闭的结果还是发病的原因？实际上，还有其他许多疾病也可导致儿童继发颅缝早闭。如红细胞增多症、镰刀型红细胞贫血、地中海贫血、脑膨出、小头畸形、甲亢、佝偻病、Hurler综合征、Morquio综合征、黏多糖症Ⅲ型、β 葡萄糖苷酶缺乏症，其他致畸原如甲氨蝶呤、维A 酸、氟康唑、环磷酰胺、苯妥英等。

表13-1　与FGFR 基因等明确相关的颅缝早闭综合征