良性复发性肝内胆汁淤积
良性复发性肝内胆汁淤积是一种常染色体隐性遗传疾病。目前已知的与良性复发性肝内胆汁淤积发病相关的基因包括ATP8B1 基因和ABCB11 基因。
1.临床特征
良性复发性肝内胆汁淤积患者通常在儿童期或青少年期就出现疾病发作，部分患者可能推迟到中年才发作。男女发病率没有差别。主要临床表现为黄疸和严重的皮肤瘙痒，其他常见症状包括全身不适、易激惹、恶心、呕吐和厌食等，ALT 和AST 可正常或轻度升高，反应胆汁淤积的指标ALP 升高，但GGT 则正常。胆汁淤积可因急性感染而诱发，每次发作持续2～24 周不等，发作间期通常在数周到数年不等，发作间期患者没有任何症状，肝脏生物化学指标完全正常［2］。
良性复发性肝内胆汁淤积病理特点：发作时小叶中心胆汁淤积，在扩张的毛细胆管、肝细胞或Kuffer 细胞内可见胆汁淤积。较少见的病变包括小叶中心局灶单核细胞浸润或不伴有肝细胞变性、坏死；偶有细胆管增生。随着发作缓解，肝脏病理改变逐步恢复正常［3］。
2.诊断
对于良性复发性肝内胆汁淤积的诊断主要依赖临床表现、生物化学、肝组织病理、基因检测及反复发作、间期正常的特点。对于首次发作的患者诊断难度较大，可通过基因检测协助诊断。
诊断标准：①持续数月至数年的无症状间隔黄疸至少发作2 次。②实验室指标符合肝内胆汁淤积。③GGT 水平正常或仅轻微升高。④继发于胆汁淤积后严重的瘙痒症。⑤肝组织病理证实小叶中心性胆汁淤积。⑥胆管造影术显示肝内或肝外胆管正常。⑦没有已知的其他导致胆汁淤积的因素（如药物和妊娠）［3］。
随着基因检测技术的发展，针对肝脏活检和MRCP 后仍未明确病因的或考虑遗传相关性胆汁淤积可能性大的患者，可考虑行基因检测了解是否存在遗传相关性胆汁淤积，如良性复发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积，或由其他遗传性疾病导致的肝内胆汁淤积等。
3.鉴别诊断
根据良性的黄疸反复发作、间期正常，GGT 正常或轻度升高，结合基因检测，做出良性复发性肝内胆汁淤积的诊断并不困难，但在首次发作且缺乏基因检测结果情况下诊断难度较大，这时要与进行性家族性肝内胆汁淤积、 Dubin-Johnson 综合征、Roter 综合征等进行鉴别。
进行性家族性肝内胆汁淤积
进行性家族性肝内胆汁淤积目前分为6 型，多于婴儿期发病，病情呈进行性加重过程，可发展为肝衰竭；而良性复发性肝内胆汁淤积多于青少年期发病，病情呈间歇发作型，发展为肝衰竭罕见。但进行性家族性肝内胆汁淤积2 型、3型可于青少年期发病，发病初期鉴别诊断较为困难。(https://www.daowen.com)
进行性家族性肝内胆汁淤积2 型生化特点为GGT 正常，ALT 和或AST 明显升高，病情进展快，易发生胆囊结石和肝癌，肝组织病理特点为胆汁主要淤积在肝细胞内，而不是在毛细胆管内，突变基因为ABCB11，免疫组化可见BSEP蛋白表达缺失。
进行性家族性肝内胆汁淤积3 型生化特点为GGT 持续升高，ALT 和（或）AST 轻度升高，胆汁淤积呈慢性和进行性，肝组织病理特点为光镜下肝多核巨细胞样变、胆汁淤积、小胆管增生和门管区纤维化、炎症浸润，晚期表现为肝硬化。电镜下见胆固醇结晶。突变基因为ABCB4，免疫组化提示小管MDR3 蛋白缺失［4］。
根据以上特征在临床上鉴别两者的难度不大，针对临床特征不典型者可行相关基因检测进行鉴别。
Dubin-Johnson 综合征、Roter 综合征
Dubin-Johnson 综合征、Roter 综合征均属于先天性胆红素代谢异常，可以在青少年中表现为反复发作的黄疸。Dubin-Johnson 综合征是由于ABCC2/MRP2基因突变，转运蛋白受到影响，IBIL 及非胆汁酸有机阴离子排泄到胆汁受限。Roter 综合征是由于SLCO1B1 和 SLCO1B3 双基因突变导致肝脏摄取、储存和排泄、结合胆红素障碍。由于以上机制，两者表现均以DBIL 升高为主，均不存在胆汁淤积，故无皮肤瘙痒症状，血GGT、ALP 正常，据此多可鉴别，针对不易鉴别病例行基因检测可进一步鉴别［5］。
4.治疗
目前没有预防和根治发作病程的特异性治疗，治疗关键是缓解症状直至瘙痒症和其他症状自行消退，治疗效果欠理想［1］。
表7-2 BRIC 的治疗选择及相对效果
据报道，分子吸附剂再循环系统（MARS）十分有效。体外白蛋白透析是一种新颖的治疗方法，可去除与白蛋白结合的毒素，包括胆红素和胆汁盐［6］。
5.经验总结
良性复发性肝内胆汁淤积临床通常表现为在儿童期或青少年期出现的反复发作的黄疸、皮肤瘙痒，生化特征为TBIL 升高、ALT 和AST 可正常或轻度升高。反映胆汁淤积的指标ALP 升高，但GGT 则正常或轻度升高，为该病的重要特征。该病在首次发作时诊断较为困难，在排除其他病因导致的肝内胆汁淤积后，可通过肝穿刺病理及基因检测来明确诊断。目前良性复发性肝内胆汁淤积仍无明确的有效的治疗方法，糖皮质激素、消胆胺、苯巴比妥的疗效均不明确。在多项使用糖皮质激素治疗的报道中显示其效果不一。该患者在3 次发作中均使用了糖皮质激素治疗，2 次疗效佳，TBIL 下降迅速，瘙痒症在短期内获得了缓解，而1 次黄疸反而上升。在其他药物效果不佳的情况下糖皮质激素可能为退黄和改善瘙痒症状的有效治疗手段。有文献报道利福平和血浆置换术是良性复发性肝内胆汁淤积患者急性胆汁淤积发作的重要治疗手段，作为一种非侵入性治疗，利福平可能是首选［7］，但要注意肝细胞损伤的副作用。该病预后好，即使反复发作，也不会出现急慢性肝脏功能损害，但是会影响患者的生活质量。极少数患者在早期可能表现为良性复发性肝内胆汁淤积，但在疾病后期可出现进行性家族性肝内胆汁淤积的症状［8］，具体机制不清，可能与良性复发性肝内胆汁淤积和进行性家族性肝内胆汁淤积都具有突变基因ATP8B1 相关。