Alagille 综合征确诊过程

ALGS 是于1975 年由Alagille 等［5］ 首次报道的一种累及多脏器的罕见常染色体显性遗传病，发病率为1 ∶ 30000。其典型临床特征包括胆汁淤积、小叶间胆管减少或缺如（肝活检病理证实）、先天性心脏病、角膜后胚胎环形成、特殊面容以及骨骼畸形（蝴蝶椎）［5-7］。ALGS 的主要致病原因是Notch 信号通路的JAG1 和 NOTCH2 基因突变或缺失，94% 的病例由JAG1 基因突变引起，1%～2%由NOTCH2 基因变异所致［7］。截至2014 年，已有超过440 多种JAG1 基因突变以及10 余种NOTCH2 基因突变被报道，突变方式多样，具有明显异质性，如错义突变、无义突变、缺失、插入、剪接突变、移码突变等，但目前尚不能证明基因型-表型之间的关联［8，9］。本例患者JAG1基因发现1个杂合突变：c.912delG（缺失突变），导致氨基酸改变p.Q304Hfs*108（移码突变-108 位后终止）。

ALGS器官受累分布情况如下：①肝脏。95%的患者出现胆汁淤积，表现为黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便及高脂血症，其中约33% 的患儿出现皮肤瘙痒。病程大于6 个月的患者肝活检往往提示肝内胆管缺乏。最后发展为肝硬化终末期肝病的比例高达15%［7，10-12］，本例肝组织病理见汇管区小叶间动脉旁均缺少伴行胆管，符合肝内胆管缺失性疾病。②心脏。超过90%的患者有心脏畸形，以肺动脉狭窄（67%）、法洛四联症（16%）较常见，还包括室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉狭窄、主动脉缩窄等［11，12］，患者入院时心脏瓣膜听诊肺动脉瓣及主动脉瓣听诊区可闻及收缩期2～3 级吹风样杂音，与之相符合。③肾脏。Kamath 等［13］ 在一项关于ALGS 患者肾脏受累的大型回顾性研究中，对466 名JAG1 基因突变阳性个体进行了评估，发现大约39%患者存在肾脏受累，其中包括肾发育不良（58.9%）、肾小管酸中毒（9.5%）、膀胱输尿管返流（8.2%）、尿路梗阻（8.2%），还有蛋白尿及高血压（伴中主动脉综合征或肾动脉狭窄）［12，13］ 。④骨骼畸形。以蝴蝶椎最多见，占80%，还可表现为半椎体、颅缝早闭、远端指骨缩短（梭状）［7］，入院查肺部CT 平扫但未见异常报告，考虑与经验不足相关，通过与影像科会诊沟通明确胸椎存在“蝴蝶锥”样改变（见图8-1）。⑤眼部有角膜后胚胎环（90%）和阿克森费尔德异常（13%，表现为双眼发育异常及青光眼）［12］。该患者通过眼底检查明确有角膜后胚胎环。⑥特殊面容：患者前额宽阔、眼窝深陷、耳部突出、眼距增宽、鼻梁直、鼻尖呈球状、尖下巴（呈倒三角形）［7，11］。患者入院时因对该病认识不足，查体未发现异常，但经过文献学习及科室讨论后明确该患者存在面部畸形（前额宽阔、眼距宽，眼窝深陷、鼻梁直、鼻尖呈球状、尖下巴）（见图8-2）。⑦血管异常。ALGS 的血管异常可见于肺、主动脉、肾脏、颅内、腹腔和肠系膜等部位［10］，目前报道的有动脉瘤、烟雾综合征、脑动脉异常、肾血管异常和中段主动脉综合征等［7］。

经典的ALGS 诊断标准：慢性胆汁淤积、心脏疾病、骨骼异常、眼部异常和面部特征等五条标准满足三条即可诊断，结合家族史、病理、基因检测，Kamath［3］和Guru Murthy［4］等提出了修订的AGLS 诊断标准（见表8-1）。根据该诊断标准，本例诊断AGLS 明确。(https://www.daowen.com)

本例诊断依据：①青少年出现不明原因胆汁淤积性肝病。②查体。面部畸形及心脏瓣膜杂音。③胸椎X 线见“蝴蝶椎”改变。④眼科超声生物显微镜检查见角膜后胚胎环。⑤肝穿刺病理提示肝内胆管缺失性疾病。⑥本例患者JAG1基因存在致病性突变。

本例JAG1 基因家系验证：通过全外显子组检测发现患儿JAG1 基因外显子区域存在一处杂合突变。c.912delG（缺失突变），导致氨基酸改变p.Q304Hfs*108（ 移码突变-108 位后终止）。其母此位点无突变，其父chr20：10632873 存在c.912delG 的杂合突变，故患者JAG1 基因c.912delG 位点的杂合突变来自于其父。追问病史，其父长期肝功能异常（主要以GGT 波动在100～200U/L，之前因有长期饮酒，误诊为酒精性肝病），其亦存在特殊面容（前额宽阔、眼距宽、眼窝深陷、鼻梁直、鼻尖呈球状、尖下巴，见图8-3）。JAG1 基因报道为常染色体显性遗传，理论上有一条染色体发生致病性突变即可致病。HGMDpro 数据库报道情况：突变位点c.912delG 虽目前未见报道，但此基因外显子区域发现该处杂合突变，该突变可导致蛋白翻译提前终止，对蛋白功能的影响可能较大。根据ACMG 指南突变可评级为pathogenic（致病性突变），该位点为首次报道致病变异位点。