嗜血细胞综合征病因、机制及其诊断

嗜血细胞综合征（ hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一类由免疫介导的引起多器官损害甚至危及生命的高炎症反应综合征。分为原发性和继发性。原发性HPS 是常染色体或性染色体隐性遗传病，好发于儿童［1］。根据病因不同将其分为原发性和继发性两大类。原发性 HLH 与常见染色体和（或）性染色体隐性遗传有关，多见于儿童；继发性 HLH 多见于成人，可由感染（包括病毒、细菌、结核以及真菌等）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物和器官移植等因素引起［2］，感染是最常见病因，其中EBV 感染又最为多见，约占感染相关 HLH 70%，成人HLH 15%［3］。细菌感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病相关HLH 的临床表现及治疗预后均与原发病密切相关，而EBV-HLH 给予抗病毒治疗并无显著的临床获益，有其相对独立的临床特征及预后特点。

HPS 起病急，病情进展迅速，治疗难度大，病死率高。对于嗜血细胞综合征认识缺乏可能导致误诊，早期诊断对于提高患者生存率是十分必要的。HPS的发病机制主要是各种致病因素使巨噬细胞和T 淋巴细胞活化且清除受阻，产生大量的细胞因子，导致“细胞因子风暴”，引起多器官损伤甚至全身器官衰竭［4］。EBV 感染人体后存在一定的潜伏期，当人体免疫系统功能减弱或低下时，侵袭人体免疫系统，若感染B淋巴细胞则多数发展为传染性单核细胞增多症，而感染T／自然杀伤（NK）细胞，使细胞持续活化，巨噬细胞分泌大量细胞因子，产生细胞因子风暴，导致细胞免疫缺陷、全身高炎性反应，则引起EBV 相关HLH［5］。另外，巨噬细胞可吞噬宿主的血细胞，导致两系或三系减低，出现“嗜血现象”。研究表明，各类血细胞减少的主要原因是大量的炎性因子抑制骨髓造血，而巨噬细胞的噬血现象引起的细胞减少只是次要原因［6］。致使患者出现发热、肝脾大、出血、全血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍、骨髓和其他组织中可发现噬血细胞等。当出现发热、血细胞减少、铁蛋白＞ 500μg /L 的三联征患者应高度怀疑 HLH［7］。

嗜血细胞综合征的诊断如下（以下两点之一）。(https://www.daowen.com)

（1）发现有关的基因缺陷即可诊断：如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27 等。

（2）或符合下列八条中的五条及以上也可诊断：①发热：体温＞38.5℃并持续7 天以上。②肝、脾、淋巴结肿大 。③非骨髓造血功能降低所致的血细胞减少（外周血细胞二系或三系减少者）。④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症（甘油三酯≥3mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L）。⑤骨髓、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞。⑥NK 细胞活性降低或缺如。⑦血清铁蛋白＞500μg/L 者（敏感性为0.84）；⑧可溶性CD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高（敏感性为0.93）。

该患者为48 岁中年男性，此次入院以发热、肝功能异常为主要表现，无大量饮酒史及服用肝损药物史，病原学检查可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、酒精性肝硬化、药物性肝损伤等病因，嗜血细胞综合征的诊断目前依然沿用2004 年的诊断标准［8］，该患者的疾病特点如下：①男，48 岁，发热、肝功能异常。②脾肿大、淋巴结肿大。③血细胞减少（血红蛋白、血小板）。④高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症。⑤铁蛋白：＞1500μg/L（23.9～336.2）。⑥感染高通量基因测序人类r 疱疹病毒4 型（EBV），检出序列数1616。骨穿病理示：EB 病毒感染，巨核细胞成熟障碍；淋巴瘤/白血病诊断依据不足。⑦抗感染治疗无效。⑧无血液系统疾病及肿瘤疾病依据。⑨无风湿免疫性疾病依据。本例患者符合上述诊断标准中的5 条，可诊断为嗜血细胞综合征。感染高通量基因测序及骨髓穿刺病理结果示EBV 感染，进一步证实EB 病毒感染相关性嗜血细胞综合征的诊断。