丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症（pyruvate kinase deficiency，PKD）是一种常见的遗传性红细胞酶病，为常染色体隐性遗传，偶有呈常染色体显性遗传家系的报道。这是一种先天性非球形细胞溶血性贫血异质性疾病，由于丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）基因缺陷，导致PK 活性降低或性质改变，使糖酵解途径三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成减少，从而发生溶血性贫血［3，4］。不同的PK 基因突变对PK 的变构转换机制的影响不同，故由此引起PKD 患者的临床表现差异较大，典型临床表现是终身慢性的溶血，严重程度不等，从轻度或完全代偿的溶血到危及生命的溶血性贫血均可见，存在铁过载、重症感染、血栓、胆囊结石、肺动脉高压等风险。

PKD 在全球均见报道，但多数分布在北欧地区，目前已经报道的PKLR 基因约有300 种，包括错义突变、无义突变、碱基插入缺失等类型，且存在热点突变［5］。美国、欧洲地区1529A 和1456T 突变常见，而亚洲地区1468T 热点。Zanella 等根据血红蛋白水平将PKD 分为轻型（Hb ≥100 g/L），中型（80 g/L ≤Hb ＜100 g/L）和重型（Hb ＜80 g/L），并提出重型表现通常与破坏性突变（终止密码子，移码，剪切和大缺失）有关，错义突变者则不同程度地涉及活性位点或蛋白质稳定性［6］。本例患儿样本在PKLR 此基因外显子区域发现一处半合子突变：c.1403C ＞G（胞嘧啶＞鸟嘌呤），导致氨基酸改变p.A268G（丙氨酸＞甘氨酸）。HGMDpro 数据库报道情况：突变位点c.1403C ＞G 报道为致病突变（DM，报道疾病：Pyruvate kinase deficiency，10087985）。该样本在此基因外显子区域发现一处半合子突变，已报道为致病突变且有较低的人群携带率。此半合子突变来自于其母，同时该样本在此基因3～9 号外显子区域存在杂合缺失突变，此缺失突变对蛋白功能的影响可能较大。据HGMDpro数据库：此基因4～10 号外显子缺失已报道为致病突变（DM，报道疾病：Haemolytic anaemia，15642665）。(https://www.daowen.com)

PKD 的常规治疗主要是红细胞输注、脾切除术（5～10 岁以后切除脾脏）、异基因骨髓移植（Allo-BMT）或异基因外周血干细胞移植（Allo-PBSCT）或脐血移植，对于PK 缺乏症所致严重溶血性贫血患者，需反复输血才能维持生命。目前尚无针对PKD 的特异性疗法，造血干细胞移植是目前唯一的根治手段［7］。对于红细胞的酶缺陷性疾病，基因治疗是治愈的希望。Tani 等首先证明了基因疗法在PK 缺乏症中的可行性，Kung［8］等提出 AG-348 是野生型红细胞 PK 以及与溶血性贫血相关的突变酶的小分子变构活化剂，小鼠和体外实验表明它可能可以解决PK 缺乏症患者的潜在病理缺陷。本例患者出生即有溶血性贫血表现，此次发病前有出现发热肺部感染，其家属未规律诊治，自行予药物治疗，在感染、服药等情况下，贫血症状加重，导致溶血危象发生，经积极处理并发症及输红细胞等治疗后病情改善。