二、血色病的鉴别

根据铁过多沉积的病因将血色病分为原发性和继发性两种类型，具体病因详见表23-1。本病例患者无溶血、多次输血等继发性血色病发病基础，考虑可能性小。原发性血色病又称“遗传性血色病”，是由于第6 号染色体存在血色病突变基因而导致不相宜的自饮食中铁吸收增多，与人类白细胞抗原相关的常染色体隐性遗传的铁负荷过多性疾病。根据基因突变位点及表型的不同，可将血色病分为4 种类型，HFE（I 型）、HJV（ⅡA 型）、HAMP（ⅡB 型）、TFR2（Ⅲ型）及 SLC40A1（Ⅳ型），I～Ⅲ型均为常染色体隐性遗传，Ⅳ型为常染色体显性遗传［2］。其中HFE 基因C282Y、H63D、S65C 突变为欧美国家主要的突变类型，我国HH 患者突变位点可能以非I 型HH 为主，与欧美国家差别较大［3］。TFR2 基因报道与TFR2 相关遗传性血色病相关，理论上必须在两条等位染色体上同时出现致病性突变才有可能致病（纯合或复合杂合突变致病）。该样本在此基因外显子区域发现一处纯合突变：c.2219C ＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.T740M（苏氨 酸＞甲硫氨酸）。HGMDpro 数据库报道情况：突变位点c.2219C ＞T 报道为致病突变（DM，报道疾病：Haemochromatosis，24055163）。该样本在此基因外显子区域发现一处纯合突变，根据ACMG 指南，该突变可评级为likely pathogenic（疑似致病性突变）。TFR2 基因报道为常染色体隐性遗传，若此突变为致病性突变，理论上有可能致病。通过进一步完善该患者家系分析，其父母及女该位点均有杂合突变，故进一步明确为致病性突变，故原发性血色病（Ⅲ型）诊断明确。图23-5 为原发性血色病主要基因分诊临床思维导向图。

图23-5　原发性血色病主要基因分诊临床思维导向图(https://www.daowen.com)

另外，从病理角度分析原发性血色病和继发性血色病，对鉴别两者也具有一定的意义。传统观念认为，原发性血色病主要是肝实质细胞铁沉积，而继发性血色病则为间质细胞铁沉积。近年来研究发现原发性与继发性血色病病理特点有重叠之处。赵新颜教授通过对45 例原发性与继发性血色病临床病理特点对比研究，发现更支持原发性血色病的病理特征包括：围绕毛细胆管铁沉积模式，胆管上皮内铁沉积以及铁沿汇管区至小叶中心递减［4］。本病例病理结果、普鲁士蓝染色与之相符合，故从病理角度符合原发性血色病诊断。

表23-1　原发性血色病与继发性血色病的区别