二、肝糖原贮积病
1.定义
糖原贮积病（GSD）是一组由先天性酶缺陷造成的糖原代谢障碍疾病，主要累及肝脏和骨骼肌，临床上分为16 型。其中I、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，I、Ⅲ、Ⅳ型的肝脏损害最为严重，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主。除了GSD IXa 以外，肝糖原贮积病都是常染色体隐性遗传，GSD IXa 是一种X 连锁隐性疾病。肝糖原贮积病大多在婴儿期即可得到诊断，多表现为肝肿大（肝脏活检提示肝细胞内脂肪和糖原堆积）、生长发育迟缓、空腹低血糖、高脂血症［1］、高尿酸血症、高乳酸血症，临床上以GSD I 型最常见［2，3］。GSD I a 型约占GSD I 型的80%，是因G6PC1 基因突变导致的葡萄糖-6-磷酸酶-α 缺陷所引起的，临床诊断除了有上述表现外，G6PC1 基因检测是确诊的首选方法。
本例患儿经过基因测定诊断为GSD Ⅵ型。GSD Ⅵ型，也被称为HERS 病，由PYGL 突变引起的，PYGL 是编码肝糖原磷酸化酶亚型的基因［1］，肝磷酸化酶缺乏，肝糖原分解受阻，糖原蓄积在肝脏内。已公布的GSD VI 患病率估计为1/65，000 到1/100 万［4］。表现为从2 岁左右开始的发育缓慢、身材矮小、肝肿大、肝酶升高、空腹低血糖、腹胀、轻度运动下降，代偿期亦可不出现明显临床表现，随着年龄的增加严重时可出现肝硬化、高脂血症、易激惹、觉醒障碍、甚至昏迷等，但不影响智能发育，血清及肝脏组织中的酶活性检测下降，血清转氨酶升高，伴甘油三酯及胆固醇的升高，高蛋白饮食可改善远期并发症 。肝肿大、低血糖和高脂血症是GSD Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅸ的共同特征。GSD Ⅵ的患者糖异生途径是完整的，因此，低血糖通常比经典的GSD Ⅰ要轻，但临床严重程度各有不同。酮症［5］、肝肿大是GSD VI 患者最常见的表现特征，其乳酸和尿酸浓度通常是正常的。因GSD VI 没有明显的肌肉受累，CK 浓度通常是正常的，但由于严重的蛋白质缺乏，可能会出现轻微的升高。未经治疗的儿童可能会出现发育迟缓，特别是运动发育迟缓，大多数儿童的智力发育是正常的。肝穿刺病理表现：由于糖原在GSD Ⅵ中过度堆积而膨胀。细胞膜粗糙，可有波状外观。胞质内可见散在的空泡。糖原染色采用高碘酸-席夫（PAS）染色。电镜下的糖原结构显示糖原过度堆积。但美国医学遗传学与基因组学学会建议本病诊断首选基因测定，不必要行肝穿刺活检术。
表24-1 肝糖原贮积病影响的组织、缺陷的酶、遗传定位及临床表现
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2.治疗
由于本病发展相对缓和，部分患者可不需要任何治疗，但用玉米淀粉和蛋白质治疗可以改善生长、耐力，并改善包括低血糖和酮症在内的生化异常。即使在没有低血糖的情况下，睡前服用玉米淀粉也能提高能量，防止酮症酸中毒。营养推荐：①蛋白质。饮食应高蛋白，提供2～3g 蛋白质/kg 体重或总热量的20%～25%。蛋白质的摄入应该全天分配。蛋白质应该在每餐和零食、睡前和体育活动前摄入。②碳水化合物。碳水化合物应该提供总热量的45%～50%。每顿饭都应该摄入复合碳水化合物，以提供持续的能量来源。饮食中允许少量乳制品和水果。单糖应限制在5g 以内。③脂肪：脂肪应该提供总热量的25%～30%。饮食应该包括多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的良好来源。饱和脂肪应该提供小于10%的总热量。胆固醇应限制在小于300mg/天［5］。大部分患儿经过保守治疗，临床症状可得到改善，但随着病情进展或对于严重的肝病患者可进行肝移植治疗。
3.预后
GSD Ⅵ通常被认为是一个良性疾病，大多数孩子的智力发育正常，临床和生化异常随年龄增长有改善趋势。但也有文献报道GSD VI 可进展至肝硬化［6-8］，考虑到越来越多的证据支持长期并发症可以通过优化代谢控制来预防，建议对GSD VI 行积极的治疗及随访。对于18 岁以下的儿童，建议每12～24 个月进行一次肝脏超声检查。随着年龄的增长，CT 扫描或静脉造影剂磁共振成像（MRI）应考虑用于评估肝病并发症，包括肝硬化和腺瘤。每3～12 个月进行一次实验室检查，包括血清AST、ALT、ALB、GGT、PT、INR 和ALP，以监测肝脏损害的程度，并作为代谢控制的评估。
本例患儿表现为肝脏肿大、低血糖、肝功异常、高油三酯血症，基因检测提示PYGL 突变，肝穿刺结果提示糖原湖，支持肝糖原累积病Ⅵ型诊断。该患儿长期口服未煮熟的玉米淀粉，目前血糖、肝功能正常，生长、发育、智力均正常，与文献报道一致，表现为良性病程，但仍需继续随诊。因肝糖原贮积病在临床上容易误诊、漏诊，当临床上出现以下特征时需怀疑糖原贮积病：①肝肿大。②生长缓慢。③酮症，低血糖。④肝转氨酶升高。⑤血脂升高。⑥前白蛋白水平低。⑦腹部超声提示肝肿大伴弥漫性回声。