（二）纤维化

肺纤维化是结缔组织在肺内增生积聚的结果。除胶原量的增加外，胶原类型、分布和纤丝构型都发生变化，而结缔组织其他成分（葡胺聚糖、弹性纤维等）的改变亦起重要作用。

胶原占肺干重的6%～25%、肺间质结缔组织的60%～65%。5种主要胶原亚型在肺组织中均可测得。应用高纯度型特异性抗胶原抗体免疫荧光技术研究人肺纤维化，发现有2种不同类型的纤维化，即活动性炎症和进行性纤维化（机化性肺炎、结节病、狼疮肺等）。为Ⅰ、Ⅲ型尤其是Ⅲ型胶原增加，Ⅲ/Ⅰ型比例升高；相反在无细胞的成熟瘢痕则几乎全由Ⅰ型胶原构成。Ⅲ型胶原较Ⅰ型更易刺激血小板凝聚和纤连蛋白结合，相反Ⅰ型胶原较Ⅲ型顺应性更低。因此，以Ⅲ型胶原为主的纤维化早期比较容易调控，积极治疗尚可吸收，而Ⅰ型胶原增加则是疾病晚期高度不可逆性的改变。

肺胶原合成模式是从编码细胞核内胶原的mRNA转录开始，不同基因控制相应亚型的合成。当mRNA进入胞质后便附着于核糖体，经过转化形成原α链，再经多次转化后的修饰，包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟化、羟化赖氨酸的糖化和末端羧基链间的双硫键形成，最终转变成三股螺旋状分子，其终末氨基和羧基呈螺旋状突起。胶原可经几种途径降解代谢。新合成胶原的原α链对溶酶体酶敏感，可分解为肽或氨基酸，使脏器中胶原总含量降低。但胶原一旦形成三股螺旋构型，则在生理pH范围内对蛋白水解酶具有高度抵抗力。而胶原酶能够在甘-亮氨酸或甘-异亮氨酸部位裂解三股螺旋构型，从而易为中性蛋白酶降解，或被肺泡巨噬细胞吞噬并在多核糖体内降解。肺泡巨噬细胞和肺成纤维细胞产生的胶原酶仅降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，该酶分泌时无活性，在某些种属动物证明它可被中性蛋白酶活化。中性粒细胞也产生胶原酶，但仅能作用于Ⅰ型胶原，分泌时即为活化型。正常情况下胶原的合成和代谢处于动态平衡。(https://www.daowen.com)

肺结缔组织其他成分尚有：①弹性纤维。由2种不同理化特征的亚单位弹性硬蛋白和微纤丝组成。前者是一种大分子、不溶性多聚体，在平滑肌细胞、内皮细胞，可能尚有成纤维细胞内合成；后者相对分子质量更大，在肺内以10～12nm直径的微管纤丝出现。在肺发育早期微纤丝分散于弹性纤维中，在数量上占据优势。随着肺的成熟，微纤丝减少，局限于弹性纤维的周围。弹性纤维代谢转化很慢，弹性硬蛋白对蛋白水解酶有抵抗力，仅对弹性酶敏感。该酶主要细胞来源是肺泡巨噬细胞和中性粒细胞。在肺α1-抗胰蛋白酶是主要的抗弹性酶物质，当其缺乏时弹性酶活性增加，引起弹性纤维破坏，导致肺气肿。②葡胺聚糖和蛋白聚糖。前者又称酸性黏多糖。除透明质酸外，大多数葡胺聚糖以蛋白聚糖形式存在，其中央核心为蛋白质，葡胺聚糖构成侧链，以共价键相结合。7种类型葡胺聚糖在肺内均有发现，除硫酸角蛋白仅存在于气管软骨外，其余类型均存在于肺实质内。成纤维细胞是这些黏多糖的最主要细胞来源。它们是构成肺基质的主要物质和细胞间的黏合质。其代谢和调控及其在肺纤维化中的作用目前了解较少。③纤连蛋白。是一种影响结缔组织和介导细胞-基质相互作用的多功能分子。从人支气管肺泡灌洗液测得的纤连蛋白在抗原性和相对分子质量方面均与血浆中测得的相似。在肺间质纤维化患者肺泡灌洗液中纤连蛋白增加，其与血浆比值可以超过1.0，提示存在局部合成或浓缩，亦可能是局部代谢转化速率降低所致。其增加可促进成纤维细胞趋化、增殖和黏附，推测它在纤维化的形成中起着重要作用。

正常机体纤维化反应存在精细的调节机制。免疫炎症和纤维化两者之间复杂的信息传递及协同作用使损伤得以愈合，但无过多瘢痕。急性肺损伤引起间质结缔组织破坏，血清漏向间质，血小板凝聚脱颗粒并释放多种介质，同时肺泡巨噬细胞和补体被激活，导致成纤维细胞增殖和趋化，合成葡胺聚糖和胶原，特别是Ⅰ型胶原。炎症过程随之也吸引中性粒细胞和单核细胞到肺部，进一步降解局部受损胶原，刺激成纤维细胞趋化。随着这些局部反应的持续，肺泡巨噬细胞和淋巴细胞也在局部聚集和激活，释放白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素、生长因子、纤连蛋白等，进一步刺激和增强成纤维细胞的增殖和趋化。而移动抑制因子则使到达病变愈合部位的成纤维细胞局限化，增强纤连蛋白的聚积和黏附。单核细胞也刺激成纤维细胞合成葡胺聚糖和胶原，但主要是Ⅲ型胶原，导致瘢痕形成。当局部病变接近愈合，血清和血小板便不再漏出，补体激活终止。而巨噬细胞和淋巴细胞反过来抑制成纤维细胞的生长和胶原合成，其机制尚不清楚，但已知成纤维细胞产生的前列腺素E介导此抑制过程的某些环节。最后，成纤维细胞生长和合成回复至基线水平，愈合过程完成。肺纤维化形成是上述过程的刺激过强或抑制不足所致，但是确切机制尚未完全阐明。刺激过强可能来自反复的急性损伤或进行性慢性炎症，后者可能是由于致敏宿主长期或反复暴露于抗原，或者是由于宿主对胶原产生的自身免疫应答，亦可以是由于毒性氧代谢产物及药物等引起的炎症损伤。对于抑制不足目前所知甚少，可能涉及各种调节因素相互作用的失衡，甚至与遗传因素有关。