免疫治疗的一般原则和方法
目前免疫治疗主要用于非感染性疾病的治疗。主要方式有免疫抑制治疗、增强免疫和调节免疫治疗,均可分为特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗。
(一)免疫抑制疗法
免疫抑制疗法是应用人工措施使机体的免疫应答能力减弱或消失。最理想的免疫抑制疗法应当是特异性的,只抑制对特定抗原的免疫反应,而不影响正常的免疫功能,对人体组织器官无毒,目前只在动物实验中进行了大量研究,临床运用较少。而以非特异性免疫抑制疗法为主,主要用于超敏反应、自身免疫病和肺移植排斥反应等。
1.非特异性免疫抑制疗法。
(1)胸腺切除术、胸导管插管及照射:现在这些方法的实用价值有限。
(2)免疫抑制剂:免疫抑制剂的使用目前仍是免疫抑制疗法的主要手段。常用的免疫抑制剂有肾上腺皮质激素、细胞毒药物和环孢素等,其共同特点有:①大多缺乏选择性和特异性,常同时影响机体正常的免疫应答,从而全面抑制机体的免疫功能。②抑制初次免疫应答比抑制再次免疫应答的效果好。其原因可能是由于发生再次应答的淋巴细胞已经分化成熟,浆细胞是终末细胞,对药物不敏感。③用药时间与抗原刺激时间的先后对药物疗效的影响显著,这主要与药物对不同时间的免疫应答干扰不同有关。④许多免疫抑制剂在接近毒性剂量时才产生免疫抑制作用。因此,在使用免疫抑制剂时倾向于联合用药,以提高疗效和减低毒性。
给药方法不同所产生的作用也不同。持续给药对细胞免疫的抑制作用较强,而对体液免疫的影响相对较小,因此,在预防肺移植后排斥反应时,常采用连续给药法。间歇给药则相反,对体液免疫作用强,而对细胞免疫作用小,因此,对体液免疫异常的疾病可采用间歇给药法。
临床上常用的免疫抑制剂有:
肾上腺皮质激素:简称皮质激素,具有明显抑制免疫反应和炎症过程的效应。从两种途径发挥作用:①在抑制免疫效应的发挥方面,皮质激素对补体系统、肥大细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等的功能及趋化效应有广泛的抑制作用。抑制T细胞淋巴因子的释放,抑制各种炎性介质、溶酶体酶及纤溶酶原激活物的释放,从而抑制炎症反应,减轻免疫损伤。②在抑制免疫应答的诱导方面,皮质激素抑制吞噬细胞的吞噬功能,降低巨噬细胞对抗原的处理能力,抑制其产生IL-1,从而抑制免疫应答的诱导。皮质激素在一定程度上抑制B细胞的抗体合成,但在Ⅰ型超敏反应早期,对IgE水平几乎无影响,故对有些抗体介导或免疫复合物介导的疾病治疗效果有限。
皮质激素常用于治疗支气管哮喘、肺结缔组织疾病如累及肺的干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、进行性系统硬化症、皮肌炎、支气管肺曲菌病、肺间质病如胸内结节病、特发性肺纤维化、组织细胞增多症X、肉芽肿性血管炎、肺出血肾炎综合征及变应性肺泡炎等。
细胞毒药物:作为免疫抑制剂的细胞毒药物主要有:①烷化剂:具有活泼的烷化基团,使细胞内DNA、RNA、蛋白质和酶等烷基化而变性或功能改变,导致细胞分裂停止,甚至死亡。可作用于增殖期和静止期的各种细胞。②抗代谢类药物:主要作用于增殖期细胞,抑制细胞的合成代谢,其结构与天然代谢物相似,如叶酸拮抗剂,氨甲蝶呤通过对叶酸还原酶竞争性抑制而发生作用;嘧啶拮抗剂影响DNA的生物合成;嘌呤拮抗剂阻止天然嘌呤掺入DNA等,损害S期细胞,对增殖旺盛的细胞产生毒性。③细胞毒抗生素:对免疫系统的可能影响有:干扰蛋白质合成的各种不同步骤;排除抗原;影响巨噬细胞的吞噬作用;间接影响备解系统。④生物碱:阻碍M期细胞纺锤丝的形成,阻止细胞在M期分裂。
环孢素:能有效地抑制细胞增殖,选择性阻碍Th细胞的分化及减少IL-2和其他淋巴因子的生成及释放。对细胞介导的免疫反应有较强的抑制作用,对红细胞和吞噬细胞的功能影响较小。主要应用于肺移植防止对其产生排斥反应,也用于常规治疗无效或不能耐受治疗的自身免疫疾病。
抗淋巴细胞球蛋白(ALG):将人的淋巴细胞免疫物分离的血清即为抗淋巴细胞血清,经层析提纯的球蛋白即为ALG。主要用于抑制T淋巴细胞,影响机体的细胞免疫功能,防止移植排斥反应和移植物抗宿主反应。
(3)血浆交换法:血浆交换疗法是在血液成分分离过程中,将分离的细胞成分回输,血浆成分去除,而用替代液代替已被去除的血浆。最常用的替代液主要有三种:5%正常人血清蛋白、新鲜冰冻血浆和晶体液。基本原理是血浆交换弃去致病的抗体、抗原、免疫复合物以及其他异常物质;改变抗原抗体之间的比例;封闭单核-巨噬细胞系统。常用于治疗严重的自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及肺出血肾炎综合征等。
2.特异性免疫抑制疗法。
(1)诱导产生免疫耐受和免疫促进:在体内诱导产生对某种抗原的不反应或低反应性,称为免疫耐受性,可应用于防止对移植物的排斥反应和超敏反应、自身免疫疾病的防治及恶性肿瘤的防治。动物实验证明先注射无活性的肿瘤提取物,然后移植肿瘤,可见促进肿瘤的生长,这称为免疫促进现象。临床上也发现类似现象,在肾移植前输血,可使移植肾的存活期延长。由于目前尚未掌握免疫促进的发展规律,还难应用于临床。
(2)注射抗体:Rh同系免疫注射。(https://www.daowen.com)
(3)特异脱敏:是临床运用比较成功的一种特异性免疫抑制疗法,主要方法是采用小剂量抗原多次注射而诱导机体暂时脱敏,常用于过敏性哮喘等疾病的治疗。
(4)口服耐受:口服抗原可以抑制自身免疫疾病,常需口服大剂量抗原才能抑制自身抗体产生。
3.中药免疫抑制剂。许多中药具有免疫抑制作用,如甘草、大枣、柴胡、当归、桂枝、丹参等能抑制抗体产生及抗过敏作用;艾叶、黄芩、苦参、细辛、防己、麻黄等能抑制过敏介质释放。
(二)免疫调节和免疫增强疗法
免疫调节和免疫增强疗法是一种调节和增强机体免疫功能和抗肿瘤能力疗法,主要应用于机体免疫降低和免疫缺陷性、某些病毒感染性疾病的治疗以及肿瘤的免疫辅助治疗等。
1.非特异性免疫疗法。通过免疫调节剂的应用,对机体免疫系统给予广泛的刺激,全面提高机体免疫反应能力。
(1)促细胞分裂剂:包括:①转移因子:对各种病毒感染,如麻疹后肺炎、巨细胞病毒感染,真菌感染如组织胞浆菌病等,一些难以用抗生素控制的细菌感染;以及肺癌的辅助治疗等有一定的疗效。②胸腺素:主要用于治疗细胞免疫功能低下或免疫功能缺陷的患者,以及由此引起的病毒感染。③白细胞介素-2(IL-2):主要作用是激活免疫效应细胞并产生协同效应因子,增强细胞免疫功能低下者的抗病毒、抗真菌、抗寄生虫感染的能力,单独使用IL-2效果不佳,可与其他疗法联合使用。④粒细胞集落刺激因子(G-CSF):主要应用于放疗化疗引起的中性粒细胞减少,在中性粒细胞<1×109/L时为最佳给药时间。
(2)激活免疫细胞功能:包括:①卡介苗:用于多种肿瘤包括肺癌的辅助治疗。②短小棒状杆菌:可激活巨噬细胞,增强其吞噬和细胞毒作用,可以抑制肿瘤的扩散和转移。③必思添:增强机体对各种致病菌的抵抗力,对于能在细胞内生长的病菌,通过T细胞及巨噬细胞的作用将其杀灭。④左旋咪唑:增强T细胞对抗原的反应性,促进其转化增强成免疫活性细胞,使受抑制的细胞免疫功能恢复正常,从而改善机体的免疫功能。用于治疗多种免疫失调的疾病,如各种免疫缺陷病,尤其是T细胞免疫力下降者。
(3)干扰素:对不同的人体肿瘤细胞有抗增殖作用,对免疫的调节具有增强和抑制两种作用,可增强主要组织相容复合(MHC)抗原的表达,促进巨噬细胞、NK细胞及细胞毒T细胞的活性,抑制B细胞抗体的产生。干扰素可用于病毒性感染和肿瘤的辅助治疗。
干扰素诱导剂可诱导机体产生干扰素。常用的干扰素诱导剂是一种人工合成双链核糖核酸、多聚肌苷酸及多聚胞苷酸,简称聚肌胞,对于防止呼吸道病毒感染可能有一定疗效。
2.特异性免疫疗法。是通过免疫调节剂的应用,特异性地提高机体对特定抗原的免疫活性,而不影响机体对其他抗原的免疫功能。
(1)抗毒血清、抗菌血清和抗病毒血清:抗毒血清主要用于一些细菌外毒素所致严重疾病的治疗;抗菌血清已极少应用;对于一些病毒感染性疾病,必要时可考虑使用抗病毒血清。
(2)免疫球蛋白:主要成分是丙种球蛋白,包括胎盘球蛋白和血浆丙种球蛋白,还有采自动物血清的球蛋白。主要用于抗体缺乏的替代治疗和作为免疫调节的大剂量治疗。
(3)免疫核糖核酸:是由抗原致敏的淋巴细胞提取的RNA,能将无免疫活性的淋巴细胞转化为有特异免疫活性的淋巴细胞,可用于治疗某些病毒、真菌、细菌等慢性感染性疾病和某些肿瘤。
3.过继免疫治疗(AIT)。是指将自身或异体的免疫物质输入患者,以达到增强机体免疫功能的目的。用于免疫过继治疗的物质包括免疫血清、免疫细胞、细胞因子及特定的基因等。目前发展较快的是免疫细胞过继治疗和基因疗法。
免疫细胞过继疗法是将成熟的淋巴细胞、造血干细胞和抗原提呈细胞导入感染个体以修复其免疫功能,如采患者自身或异体淋巴细胞,体外诱导和扩增特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)、淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)等免疫效应细胞,然后回输患者,希望通过输入大量的免疫效应细胞达到治疗的目的。