【危重型哮喘的治疗】
危重型哮喘患者一般需转入ICU治疗。若无此条件，则应严密观察病情，随时发现、处理突然出现的病情变化，并及时进行相应的监护和治疗。
（一）教育和管理
依从性差、吸入药物使用不正确是哮喘难以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依从性，使患者遵照哮喘行动计划规范用药，掌握正确的吸药技术，并自我监测病情。
（二）去除诱发因素和治疗合并症
过敏原持续暴露、社会心理因素及合并症的存在是哮喘难以控制的重要因素。治疗重症哮喘，首先要识别诱发因素，并避免接触各种过敏原及各种触发因素。对于存在心理因素、严重鼻窦炎、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等合并症者给予积极有效的治疗。
（三）药物治疗
可用于重症哮喘治疗的药物包括吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）及口服激素、长效β2-受体激动剂（long-acting inhaled beta2-agonists，LABA）、白三烯调节剂（LTRA）、缓释茶碱、长效抗胆碱能药物（LAMA）等。
重症哮喘常常需要同时用大剂量ICS和口服激素。如每日二丙酸倍氯米松＞1 000μg（CFC）或＞500μg（HFA）、布地奈德＞800μg、氟替卡松＞500μg。对于大剂量ICS维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者，或反复急性加重需要口服激素的患者，建议加用口服激素作为维持用药，推荐初始剂量：泼尼松（龙）片每日30～40mg，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量，并确定最低维持剂量（一般≤10mg/d）长期口服治疗。LABA、LTRA、茶碱以及LAMA都需要与ICS联合使用。
1.糖皮质激素。糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。
（1）吸入给药：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。对ICS的反应性存在一定的个体和人种差异，多年前我国一项应用氟替卡松治疗哮喘的多中心临床试验结果显示，中国哮喘患者接受GINA推荐高限ICS剂量的50%，也能获得与高限剂量相似的效果（证据等级B）。ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS/LABA复合制剂（证据等级A），ICS/福莫特罗复合制剂用于维持或缓解治疗方案（证据等级A），均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者，应当特别关注ICS相关的不良反应。
ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的，但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制等。临床上常用的ICS及其剂量换算，见表14-3所示。
表14-3 临床上常用的ICS及其剂量换算关系［成人和青少年（12岁及以上）］
吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言，干粉吸入装置肺内沉积率高于气雾剂，超细颗粒气雾剂高于普通气雾剂。
（2）口服给药：对于大剂量ICS联合LABA仍不能控制的持续性哮喘和激素依赖型哮喘，可以叠加小剂量口服激素维持治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等），推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10mg，关于口服激素维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄及肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者，应慎重给予全身激素并密切随访。
2.β2-受体激动剂。此类药物较多，可分为短效（维持时间4～6h）和长效（维持时间10～12h）β2-受体激动剂。后者又可分为快速起效（如福莫特罗）和缓慢起效（如沙美特罗）的长效β2-受体激动剂。
（1）短效β2-受体激动剂（short-acting inhaled beta2-agonists，SABA）：常用药物如沙丁胺醇和特布他林等。①吸入给药：可供吸入的SABA包括气雾剂、溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用。不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等。②口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。国内一项随机、双盲、安慰剂对照多中心研究结果显示，丙卡特罗联合ICS治疗咳嗽变异性哮喘具有较好的疗效和耐受性，但不推荐用于哮喘的长期维持治疗（据等级A）。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。③注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，不推荐使用。
（2）长效β2-受体激动剂（LABA）：LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂或碟剂装置给药。福莫特罗起效快，也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA（证据等级A）。
（3）ICS/LABA复合制剂：ICS和LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗（证据等级A），低剂量ICS/福莫特罗干粉剂也可作为按需使用药物。目前在我国临床上应用的复合制剂有不同规格的布地奈德/福莫特罗干粉剂、氟替卡松/沙美特罗干粉剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂。(https://www.daowen.com)
3.茶碱类药物。具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。研究发现，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则比高剂量激素疗法弱（证据等级C）。对吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱作为哮喘的维持治疗。
由于茶碱价格低廉，在我国及发展中国家广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，个体差异大，应进行血药浓度监测。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应较少。
4.白三烯调节剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）。包括半胱氨酰白三烯调节剂和5-脂氧化酶抑制剂，是ICS之外唯一可单独应用的长期控制性药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。目前在国内主要使用半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。LTRA可减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗。
5.抗胆碱药。吸入性抗胆碱药物，如短效抗胆碱药物（SAMA）异丙托嗅铵和长效抗胆碱药物（LAMA）噻托嗅铵，具有一定的支气管舒张作用，但较β2-受体激动剂弱，起效也较慢。前者可通过气雾剂和雾化溶液给药，后者有干粉剂和软雾剂。本品与β2-受体激动剂联合应用具有互补作用。妊娠早期妇女，患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。
6.抗IgE单克隆抗体。奥马珠单抗，目前已在全球92个国家应用于6岁以上儿童及成人中重度过敏性哮喘的治疗。从2006年起被GINA推荐为治疗重症哮喘的方法之一，作为5级治疗的附加药物，可以减少全身激素的使用。使用方法：皮下注射，使用时根据患者治疗前IgE水平和体重确定注射剂量，每2周或4周给药1次，疗程一般不少于6个月。
7.维持水电解质平衡。重症哮喘患者因呼吸道失水增多，大量出汗，摄入水分不足及茶碱的利尿作用等因素，常伴有不同程度的脱水，使呼吸道分泌物变得黏稠和痰栓形成，影响通气。故应保持足够液体量，可每日输液2 000～3 000ml。必要时气道内湿化治疗。哮喘发作时还常常伴有低血钾、高血钾低钠、低氯、低镁。应及时发现并给予纠正。有报道低血镁时补镁能缓解重症哮喘。
重症哮喘患者因缺氧过度消耗及入量不足等，可产生代谢性酸中毒。由于严重的气道阻塞使CO2潴留又出现呼吸性酸中毒。酸中毒状态下可加重细支气管和肺小血管的痉挛，使气道阻力增高和通气血流比例失调加重。在酸性环境下许多支气管扩张剂不能充分发挥作用，故pH低于7.2作为补碱的指征。可补充小剂量5%碳酸氢钠（40～60ml），使pH升高7.2以上，切忌矫枉过正。因为碱血症时，血液携带的氧难以释出，会加重组织缺氧。但若以呼酸为主应积极改善肺通气，以排出潴留的CO2。
8.抗生素的应用。肺部感染可能是重症哮喘发作诱发因素或不能解除的原因，加之痰液引流不畅，长期的喘息致体力耗竭，抵抗力下降和大量激素治疗等易继发呼吸道感染，如感染得不到控制，哮喘发作则难以缓解。因此必须选用敏感和有效的抗生素，足量和静脉途径进行治疗，以求尽快控制感染。未合并感染者可不用抗生素。
9.促进排痰。痰液阻塞气道，影响通气和换气功能，因此重症哮喘患者促进排痰疏通气道很重要，尤其痰液黏稠者，需稀释痰液促进痰液的排出。常用药物沐舒坦每次30ml，每日1～2次静点。效果较好。另外可用沐舒坦每次30mg，每日3次，口服。溴己新（必嗽平）8～16mg，每日3次，口服。祛痰灵10～20ml，每日3次，口服。还应重视翻身、拍背、超声雾化、体位引流和机械排痰等方法的应用。
10.机械通气。重症或危重哮喘发作时，经氧疗、β2-受体激动剂、氨茶碱及激素等综合治疗后大多数可以得到缓解，但仍有1%～3%的患者治疗无效。病情继续恶化者，应及时应用机械通气。
应用机械通气的指征为：患者呈现衰竭，呼吸困难进一步加重，出现三凹征。用力呼吸时胸廓改变不明显，哮鸣音微弱或消失。有嗜睡，昏迷等意识障碍。PaCO2＞6.67kPa（50mmHg），PaO2＜7.98kPa（60mmHg），且出现酸中毒，动脉血气分析pH＜7.25，心率＞130次/min，或有血压下降，或出现各种心律失常。
（1）建立人工气道：建立人工气道可保持呼吸道通畅，并与呼吸机相连接进行机械通气，可获得满意疗效。人工气道的建立多选用组织相容好，带高容低压气囊的塑料或硅胶导管，由纤支镜引导下经鼻腔插入，具有患者损伤小，易耐受和固定、口腔护理方便及带管时间较长的优点。紧急情况下应迅速在直接喉镜帮助下经口腔插入，一般不行气管切开术。
气管切开适用于痰液黏稠，难以咳出及估计辅助呼吸时间较长的哮喘患者。此方法最为稳妥可靠，患者耐受性最好，且可减少无效腔量约60ml，对改善通气有好处。但气管切开术本身可有出血、气胸、空气栓塞、皮下纵隔气肿等并发症，以及感染、气道狭窄等后期并发症，且气管切开后失去上呼吸道对空气的过滤、加温、湿化作用，易加重肺部感染，因此，必须严格掌握气管切开指征。一般估计需要超过3周时，应当行气管切开术。
（2）机械通气的方式。常用的通气方式如下。①带有压力表的简易手控呼吸囊装置。临床实践证明呼吸机的疗效并不完全取决于呼吸机的性能，而是决定于熟知患者病理生理和使用呼吸机的医护人员，使用带有压力表的简易手压式呼气囊装置，由操作者随患者呼吸频率辅助呼吸，气道压力应＜50cmH2O。一般需数小时的辅助简易通气，患者缺氧和二氧化碳潴留有所改善。随着通气量的增加患者自主呼吸逐渐减弱，当动脉血pH偏碱时呼吸中枢受到抑制，自主呼吸随之减弱及消失。此时，调节呼吸机参数与手挤压时相同或接近的工作条件。刚开始换上呼吸机时频率稍快几次，稳定后再调慢，机械通气15～30min后应根据动脉血气结果、血压及PIP调整呼吸机参数。②低通气策略。用上述方法不能成功者可采用低通气策略，即低潮气量（VT6～10ml/kg）、低频率（10～14次/min）、高吸气流量（Vi＞60L/min），长呼气（吸呼比＞1∶3）和高吸氧浓度（FiO2=0.4～0.5）。这样可使通气时的平台压、吸气末及呼气末肺容量降低，仅吸气峰压升高。间歇正压通气（IPPV）的并发症减少。控制性低通气可迅速纠正低氧血症，但代价是CO2排出减慢，有时需用静点碳酸氢钠来纠正酸中毒（通常在pH持续低于7.2时）。待平喘抗炎药物发挥作用，气道阻力和肺弹性阻力降低时PaCO2将恢复正常。③IPPV+呼气末正压。间歇正压通气（IPPV），这是目前抢救重症哮喘时常规使用的通气方式，多采用容量控制方式，通气后可减少呼吸功，减低氧耗，较快地改善通气，纠正高碳酸血症，恢复正常血气。④呼气末正压（PEEP）通气。一般认为呼气末正压通气是在肺过度充气的情况下应用PEEP可增加肺功能残气量而促发气压伤。但近年来IPPV+PEEP治疗重症哮喘取得了满意的临床疗效。这是由于PEEP一方面可改变小气道“等压点”的位置，对缩窄的支气管起机械性扩张作用，进而减低肺泡内压和过度充气；另一方面可对抗哮喘重症发作时产生的内源性PEEP（PEEPi），减轻呼吸肌负荷，降低气道阻力。因此，临床上可观察到哮喘患者随PEEP增加，吸气压反而降低，血压回升，X线胸片肺过度充气减轻的现象。使用时寻找适合于具体患者的PEEP值十分关键。有作者认为PEEP小于10cmH2O无益，而过大又可加重病情，提出能使吸气压最大限度降低的PEEP值就是患者所需要的，并密切观察肺部哮鸣音及血气指标，PEEP的理想值因人而异，但一般不超过20cmH2O（1.9kPa）。而且PEEP应小于PEEPi，否则可能有害。对PEEP治疗哮喘的作用仍有争议，有作者持反对态度。⑤反比通气。机械通气的吸/呼比一般小于1，以保证呼气充分，避免气体在肺内滞留。如将吸/呼时比调至大于1则称为反比通气。国外已有应用反比通气治疗哮喘发作患者获得成功的报道。反比通气治疗哮喘的机制可能与PEEP类似，即应用反比通气时可产生自发的PEEP。应用反比通气时患者多不能很好配合，需要用镇静剂，故一般认为应在PEEP无效时才考虑应用反比通气。⑥吸入氦氧混合气体。氦为低质量惰性气体，其质量为空气的0.14倍，为氧气的0.12倍，在气道中主要呈层流，可减少气道阻力。因此，吸入氦氧混合气体比吸入空气或氧气时气道阻力要明显降低，结果减少了呼吸功及二氧化碳产生量减少。同时氦氧混合气体也可促进二氧化碳的弥散，改善肺内气体分布。行此疗法时的吸氧浓度为25%～40%，有助于改善通气血流比例失调，纠正缺氧，故吸入氦氧混合气体后的患者多在1h内呼吸困难明显改善，但氦气价格昂贵限制了其广泛应用。⑦高频通气（HFV）。高频通气包括高频正压通气、高频喷射通气和高频震荡。HFV治疗哮喘的机制尚不清楚，可能与HFV可产生一定的气道压力并具有PEEP样效应，加之气体分子弥散作用，达到强制供氧，改善氧合状态，并机械性扩张支气管的效应。此外，高频脉冲气流可松动气道黏液栓，增加黏膜上皮纤毛的清除功能。但HFV存在气道湿化不足，易引起气道黏膜损伤及痰痂阻塞，增加二氧化碳潴留的缺点，故有待进一步探讨。
11.镇静剂和麻醉剂的使用。重症哮喘患者由于严重缺氧出现躁动不安，呼吸急促使患者与呼吸机对抗，且气管插管及吸痰等操作均可加重气道痉挛。此时可给予麻醉镇静剂，具有治疗作用：①扩张支气管，如氯胺酮50mg静脉推注。氟烷、氟甲氧氟烷、异氟烷等。②促进人机配合，如地西泮、氯胺酮等。③提高呼吸系统顺应性，降低气道峰压，如安定等。④降低氧耗和二氧化碳生成。⑤有利于吸痰。黏液栓塞是重症哮喘的特征，应反复冲洗、吸引、清除。此外，应用肌肉松弛剂有利于呼吸肌疲劳的恢复，降低气道阻力，增加肺泡通气量，降低氧耗。可用氯琥珀胆碱（司可林）50～100mg加入10%葡萄糖250～500ml中静点。值得提出的是使用全身麻醉，尤其是吸入麻醉，要求内科医师与麻醉科医师密切配合，在后者指导下协助进行，以减少全身麻醉的不良反应。此外，应用麻醉剂的患者不能咳嗽，行纤支镜吸痰冲洗也有助于救治成功。
12.支气管肺泡灌洗。对有些因黏液阻塞气道的重症哮喘患者用支气管灌洗治疗可能有效，但此法的疗效尚有很大争议，同时也有相当的危险性，故其确切的疗效和意义尚有待于进一步的研究。
13.多项研究结果证明，支气管热成形术对重症哮喘有效，但其远期疗效及安全性、最大获益人群等仍需进一步临床研究。选用该方法要严格掌握适应证，注意围术期安全性，分析获益-风险比，并要在有资质的中心进行。
总之，重症哮喘的治疗仍然依靠最佳剂量的口服激素以及大剂量ICS联合LABA、LTRA、缓释茶碱等控制药物。抗IgE单克隆抗体作为首个分子靶向药物，对重症过敏性哮喘的治疗显示了很好的疗效。