卒中相关睡眠障碍的定义、分类、症状及机制
卒中相关睡眠障碍（stroke-related sleep disorder，SSD）是脑卒中后首次出现或脑卒中前已有的睡眠障碍在卒中后持续存在或加重，达到睡眠障碍诊断标准的一组临床综合征。SSD包括两种类型：卒中后睡眠障碍和卒中伴随睡眠障碍（即既往睡眠障碍在脑卒中后持续存在或加重）。
脑卒中是国内神经内科医师面对的主要疾病之一。脑卒中除偏瘫、失语等常见表现外，越来越多的研究关注到SSD。SSD不仅增加了脑卒中死亡及复发风险，而且对脑卒中的康复与预后造成不利影响。规范评估和管理SSD不仅可以减少脑卒中复发，还可促进神经康复和改善脑卒中整体预后。因此加强对SSD的评估与管理，对于提高脑卒中诊疗质量、改善预后具有重要的临床及科研意义。
卒中后睡眠障碍是由脑卒中导致的神经功能障碍引起的，多为器质性睡眠障碍，睡眠障碍在一般人群中的患病率为21%，而SSD患病率国外报道为44%～78%，国内报道为62%～80%。卒中后睡眠障碍是脑卒中患者最常见且易被忽略的并发症，显著高于由精神或心理因素引起的一般人群发生的睡眠障碍。睡眠障碍主要包括失眠、日间嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、睡眠呼吸障碍（sleep-related breathing disorder，SBD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）或混合性睡眠呼吸暂停（mixed sleep apnea，MSA）、 快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）、睡眠中周期性肢体运动（periodic limb movementin sleep，PLMS）、 昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍 （circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）。
（一）失眠
失眠是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，依然对睡眠时间和（或）质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验。主要症状表现为入睡困难（入睡潜伏期超过30分钟）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数超过2次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于6.5 h），同时伴有日间功能障碍。失眠引起的日间功能障碍主要包括疲劳、情绪低落或激惹、躯体不适、认知障碍等。失眠根据病程分为短期失眠（病程 ＜ 3个月）和慢性失眠（病程≥3个月）。有些患者失眠症状反复出现，应按照每次出现失眠持续的时间来判定是否属于慢性失眠。
卒中后失眠的发病率为76%～82%，具有发病率高、致残率高、危害性大的特点。有流行病学分析，无昏迷患者在清醒后3～5天内有出现失眠的可能，而伴有昏迷的患者多在意识逐渐清醒后3天内发生失眠，这大大增长了脑卒中复发的危险指数，从而加深了患者肢体功能的损伤程度。
卒中后失眠的发生与内分泌失衡、褪黑素、食欲素、梗死部位、情绪等因素有关。其中脑卒中患者体内的5-HT与NE递质均是与睡眠相关的神经递质，在发病期间其分泌量下调，最终引起失眠。除5-HT外，褪黑素同样与睡眠相关。脑卒中患者体内褪黑素的分泌节律在夜间的浓度明显降低，这将严重影响脑卒中夜间睡眠状况。此外，在脑卒中患者中，小分子神经肽-食欲素含量的变化也会影响睡眠情况，由于急性脑缺血发作，脑灌注量减少，患者机体对应急事件的处理能力降低，引起患者食欲素原表达水平上升，最终导致患者始终维持在觉醒状态。脑卒中发生的部位同样会影响失眠发生的概率，若患者脑卒中发生部位集中在额叶、基底节区、脑干，则出现卒中后失眠的概率显著性高于脑卒中发生在其他部位的患者。卒中后失眠的发生也与情绪有着密不可分的关系，伴有躯体功能障碍的脑卒中患者，在发病后，其日常生活自理能力受到严重影响，患者角色转换欠佳，这些负担会在一定程度上加重患者的心理负担，加上瘫痪、失语等功能障碍造成可能遗留的残疾使患者的安全感和价值感消失，从而引发患者焦虑、抑郁等负面情绪的产生，继而加重失眠症状。甚至有患者病情较重，需长期卧床，久而久之往往会引发昼夜睡眠颠倒，即白天睡眠过多、晚上睡眠过少而失眠。不同年龄、不同性别的脑卒中患者面对的社会压力不同，失眠发生率也存在差异，其中，女性卒中后失眠发生率较男性高，年龄在小于50岁患者中的发病率较高。
（二）日间嗜睡
日间嗜睡（EDS）是指过度的白天睡眠或睡眠发作。这些睡眠阶段会经常发生，且易发生的时间不合时宜，如发生在说话、吃饭或驾车时。其中，49.5%的脑卒中患者存在至少中度的EDS，卒中后嗜睡患者的疾病预后情况更差，从而延长住院时间，而且EDS是脑卒中的独立危险因素，会增加再发脑卒中的风险。
脑卒中后EDS的发病机制目前有两种。一种与脑卒中部位相关，其中，左侧脑梗死患者的睡眠质量较右侧差，前循环脑梗死患者的睡眠质量较后循环差；与非丘脑梗死者相比，丘脑梗死者睡眠时间更长，睡眠潜伏期更短。这可能与脑干网状上行激活系统（brain stem ascending reticular activating system）有关，脑干网状上行激活系统是感觉传导通路上行经脑干网状结构时，发出侧支多次换神经元，经多突触联系形成的上行系统。其上行冲动在丘脑换元后通过非特异性投射，弥散地投射到大脑皮层广泛区域，使大脑皮层处于兴奋状态以维持觉醒。由于网状上行纤维分布于双侧丘脑、中脑、脑桥上部、脑桥延髓中部区域，上述区域的损伤可能导致嗜睡。皮层或皮层下的梗死（除外丘脑）很少累及网状上行激活系统，但大面积脑梗死致脑水肿会影响上位脑干，从而引起嗜睡症状。丘脑旁正中部位梗死所致的过度嗜睡较为严重，同时伴有注意力和记忆力受损，过度嗜睡可能在脑梗死后12个月有所改善，而认知损害依然持续存在。另一种继发于睡眠呼吸障碍，由于夜间低通气患者睡眠期间频繁觉醒或处于缺氧状态，早晨醒后依然自觉乏力和不清醒，因而出现日间睡眠增多。
（三）睡眠呼吸障碍
脑卒中急性期的异常呼吸很常见，可能是脑卒中前就已存在，也可能是由脑卒中部位诱发，存在意识障碍患者的呼吸异常更常见。50%～75%的脑卒中患者出现睡眠呼吸障碍（SBD），SBD是脑卒中的独立危险因素，也是脑卒中并发症，脑卒中合并SBD主要有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）、混合性睡眠呼吸暂停（MSA）三种形式，其中OSA占72%，CSA仅占7%，但脑卒中开始时易出现CSA或陈-施呼吸，占30%～40%，当脑卒中由急性变为亚急性后，SBD逐步改善，CSA改善较明显。OSA常在脑卒中及短暂性脑缺血发作中被发现，SBD不仅影响脑卒中患者神经、感觉和精神功能恢复，而且影响脑卒中患者的康复和生活质量，增加脑卒中的复发率和死亡率，也影响患者对口腔、咽喉、食管等各处的综合控制能力。
1.阻塞性睡眠呼吸暂停 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是指咽喉附近的软组织松弛造成上呼吸道阻塞，呼吸道收窄导致睡眠时呼吸暂停。其主要特点是夜间睡眠过程中反复发生上呼吸道完全或部分阻塞，导致呼吸暂停及低通气，从而产生反复间歇性低氧、高碳酸血症、反复胸腔内负压增大、反复觉醒、睡眠结构异常及效率降低、白天嗜睡、记忆力下降，并可出现自主神经功能紊乱等临床症状。同时OSA也是高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、脑卒中等心脑血管病新认识到的、可干预的独立危险因素。
脑卒中患者易并发OSA的机制可能是中枢神经系统功能障碍引起呼吸驱动依赖的化学感受器和支配上呼吸道的神经反射活动减弱，导致患者舌根松弛、后坠及咽喉和软腭肌肉功能失调，产生不同程度的张力松弛、肌肉塌陷和上呼吸道管腔狭窄，从而导致OSA的发生。在脑卒中并发OSA时，动脉血氧饱和度（SpO2）降低，脑血流量进一步下降，会导致患者症状加重、再次发生脑卒中或神经系统功能恢复不全。此外，在脑梗死后，脑细胞发生不可逆性损伤并释放大量兴奋性氨基酸等神经毒性物质，使得与睡眠相关的网状结构和丘脑等组织受到损害，因此，绝大多数脑卒中患者伴有不同程度的失眠和睡眠结构紊乱。
有研究表明，在脑卒中后，患者睡眠紊乱的发生率很高，且因梗死部位不同而不同，如脑干作为呼吸与咽喉部肌肉调节中枢，一旦发生卒中，极易造成睡眠呼吸暂停。间脑两侧梗死易诱发觉醒状态和非快速眼动睡眠相，中央脑桥梗死易产生快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠相，而延髓梗死易导致睡眠呼吸暂停。大脑皮层梗死时，可导致真性延髓麻痹或假性延髓麻痹，也会出现OSA。
脑卒中通过脑干呼吸中枢及口咽部肌肉受累加重睡眠呼吸障碍，但是在大多数患者中，睡眠呼吸障碍发生在脑卒中之前。(https://www.daowen.com)
2.中枢性睡眠呼吸暂停 中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）是一种在睡眠期间当大脑无法激活呼吸肌时发生的呼吸紊乱，可持续10秒或更长时间的呼吸短暂停顿。CSA的产生并无明确的呼吸道阻塞，其特点是在睡眠过程中胸腹停止呼吸运动，当一段时间之后胸腹大幅度的呼吸运动，一般中枢性呼吸暂停呈现周期性，比如常见的呼吸暂停中的陈-施呼吸就属于中枢性暂停的一种。在临床上，原发性CSA非常少见，继发性CSA主要与神经系统疾病有关系，比如脊髓病变、脑炎、枕骨大孔发育畸形、中枢性呼吸暂停家族性自主神经异常等。同时还包括一些肌肉病变，如膈肌的病变、肌强直营养不良、肌病，以及心力衰竭引起的呼吸暂停。
3.混合性睡眠呼吸暂停 混合性睡眠呼吸暂停（MSA）的发生机制可能是由于某种因素使呼吸中枢驱动力减弱，不能产生有效的呼吸运动，而出现CSA。继之，随着呼吸暂停时间的延长，呼吸中枢驱动力增强，胸腹呼吸运动恢复，但尚不足以打开闭塞的上呼吸道，则表现为OSA。若这种睡眠呼吸暂停的发生次数明显超过了OSA和CSA的次数，即构成了MSA。
（四）快速眼动睡眠行为障碍
快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期间的一种异态睡眠类型，临床主要表现出骨骼肌张力不消失，且会存在和梦境相关的复杂运动行为（如夜间拳打脚踢，异常发声等），动作一般较为暴力，破坏患者的正常睡眠。
RBD具体发病机制尚不明确，可能与相关神经元的失活有关。维持快速眼动睡眠期肌肉弛缓的两种功能相反神经元分别称为“REM-on”神经元和“REM-off”神经元，共同组成“开-关”模型，负责调控非快速眼动睡眠期与快速眼动睡眠期的转换。
“REM-on”神经元位于蓝斑（locus coeruleus）腹侧，向上投射引起脑电活动和意识改变，向下投射抑制肌张力和快速眼动睡眠期自主神经功能。“REM-off”神经元位于中脑导水管周围灰质腹外侧核和脑桥外侧被盖，这两个区域神经元失活可以导致异相睡眠增加。然而，目前对调节快速眼动睡眠期特异性神经核团和确切神经网络的认识尚不足够明确。在啮齿动物中，与REM睡眠发病相关的部位有下丘脑外侧的γ-氨基丁酸能神经元、背侧旁巨细胞网状核和腹外侧导水管周围灰质。这些部位可使结节乳头核、蓝斑中单胺能神经元和中缝背侧的γ-氨基丁酸（GABA）神经元失活，从而诱导REM睡眠。在REM，蓝斑和背外侧下核可以诱导肌肉张力迟缓。刺激腹内侧髓质（ventral medial medulla，VMM）中的甘氨酸能和GABA能神经元，也可以导致运动神经元抑制和骨骼张力迟缓。
在临床上，脑干损伤如脑血管病、炎症和肿瘤可以导致RBD，提示脑干尤其是中脑和脑桥损伤与RBD密切相关，因此脑卒中后的患者更容易出现RBD。
（五）睡眠相关运动障碍
睡眠相关运动障碍包括 不宁腿综合征（RLS）及睡眠中周期性肢体运动（PLMS）。RLS表现为静息状态下尤其是夜间双下肢难以形容的感觉异常和不适，有活动双腿的强烈愿望。PLMS指多导睡眠仪监测的睡眠期间胫骨前肌4次或以上的重复收缩，收缩持续0.5～10 s，并且每5～90 s出现1次。PLMS会导致夜间觉醒和日间疲倦。临床上，在绝大多数睡眠相关运动障碍的患者中，PLMS与RLS同时存在。
1.不宁腿综合征 急性缺血性脑卒中合并不宁腿综合征（RLS）可能与发生的缺血部位有关。缺血性脑卒中合并RLS的缺血部位多位于基底节区和脑桥，其中大多数的缺血性脑卒中合并RLS的梗死部位位于基底节和放射冠区，一部分位于脑干，少部分位于内囊、丘脑。具有部位差异的原因在于各大脑部位的铁代谢异常及多巴胺和γ-氨基丁酸功能障碍。在正常人群中，黑质、丘脑、壳核、齿状核、尾状核、苍白球等的铁含量较丰富。而铁的代谢与中枢神经系统多巴胺代谢密切相关。基底节区梗死患者发生RLS可能与缺血导致多巴胺代谢障碍和铁含量异常相关。脑桥梗死时出现RLS，可能与累及脑干网状结构或脑桥核，导致脊髓上部神经对脊髓发放的抑制冲动减少，使脊髓传递通路去抑制化及某些神经传导通路受损有关。脑桥核和脑桥被盖网状核至小脑皮质的投射通路含有γ-氨基丁酸，当它受到损伤时，γ-氨基丁酸功能发生障碍也可能导致RLS的发生。
2.睡眠中周期性肢体运动 睡眠中周期性肢体运动（PLMS）与多数运动障碍性疾病（如小脑性和锥体外系性震颤、舞蹈病、肌张力障碍、偏身投掷症）在睡眠中可被抑制不同，也与睡眠抖动（睡眠惊动，此表现被认为是正常的）不同。患者主诉有长期的睡眠障碍或白天嗜睡，症状的严重程度似乎与肢体运动的频率及伴随的清醒和觉醒有关。因此，对主诉严重失眠和白天过度睡眠的脑卒中患者，应高度怀疑本病。本病的发病原因目前尚不清楚。可能是由大脑中枢神经系统发生病变或自主神经功能障碍所致，脑卒中发生后脑组织纹状体区的多巴胺D2受体密度明显降低，导致多巴胺系统功能障碍引发此病。或者与腘动脉血流量有关，脑卒中后患者长期卧床，下肢腘动脉硬化，血流量减少，因而失重力作用更为明显，使腓肠肌细胞处于缺氧而呈代偿性无氧酵解状态，引起局部乳酸性酸中毒，造成大量钙离子移入肌细胞内导致肌细胞和肌膜兴奋性增高，发生肌肉痉挛、抽搐、肌张力增高，下肢血管外周压力增加，更进一步减少了腘动脉血流量，引起PLMS发作。
（六）昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍
昼夜节律是生命活动以24 h左右为周期进行的生物活动，人体内几乎所有的行为和生理过程（如睡眠-觉醒、体温、血压、摄食、激素分泌等）都受昼夜节律的调控。昼夜节律是生物钟控制的内源性节律，同时接受自然环境、社会因素和工作时间等外源性授时因子的诱导和影响，当内源性节律或外源性授时因子发生改变或失调时，就会出现昼夜节律紊乱。
昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（CRSWD）是昼夜节律紊乱中最具代表性的表现，也是脑卒中后出现的睡眠障碍情况之一。下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是人体昼夜节律的调控中枢，是最重要的节律起搏器。SCN会因外源性授时因子的变化而进行适应性调整。光是最重要的授时因子，SCN接收视网膜下丘脑束的光信号，通过光感受性视网膜神经节细胞将光信号转化为神经或体液（褪黑素、皮质醇等）信号，以下丘脑为中继站通过多种通路（蓝斑、中缝背核等）来传递信息，从而控制人体生物节律，使得机体最大限度地适应外界环境的变化。当脑卒中发生后，会通过引起的SCN损伤导致一系列生理及行为节律紊乱。此外，脑干、下丘脑、基底前脑等多个区域共同作用调节睡眠-觉醒周期，这些区域涉及多个核团，如蓝斑、脑干网状结构、背外侧被盖核、腹侧被盖区、脑桥脚核、缰核、中缝背核等，脑卒中后这些大脑区域也可导致CRSWD的出现。
综上所述，睡眠障碍是脑卒中后患者极易出现或加重的一种病症，对患者神经系统的恢复及病后治疗方案的制订都有一定的影响，因此我们需要了解脑卒中后患者发生各种睡眠障碍的机制及具体的临床表现，以更好地诊断并对症治疗。