神经-体液机制
神经激素的激活在心力衰竭中的作用的发现和证实，使人们对心力衰竭发生机制的认识发生了翻天覆地的变化，心力衰竭的治疗随之出现了里程碑式的突破。最具代表性的两个神经激素分别是交感-肾上腺素能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
（一）心力衰竭机制认识的演变
1.20世纪50—80年代的观点 初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学改变促发了对循环的不良作用。血液动力学异常与症状相关，也与心力衰竭进展、长期预后、死亡率有关。
2.20世纪90年代至今的理论
（1）初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重构，引起心室结构、功能的变化，导致心室射血（充盈）功能低下。
（2）心肌重构的特征为病理性心肌细胞肥大，伴胚胎基因再表达、心肌细胞的凋亡与坏死，以及细胞外基质（extracell ular matrix，ECM）的过度沉积或降解增加。
（3）临床表现为心肌肥大、心室容量增加、心室形状改变（横径增加呈球状）。
3.治疗观念的更新 根据对心力衰竭发生发展机制的认识——神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环。阻断神经内分泌细胞因子系统的激活，从而阻断恶性循环，成为治疗心力衰竭的关键，心力衰竭治疗概念发生了根本性转变。
4.治疗方法的变化
（1）20世纪50—80年代：纠正血液动力学异常，强心、利尿、扩血管一直被认为是经典的“心力衰竭常规治疗”。①50—60年代，洋地黄增强心肌收缩力，减慢心房颤动心室率，利尿剂改善水肿。②60—70年代，血管扩张剂降低后负荷，阻断心力衰竭的正反馈机制，CO 增加；降低前负荷，减轻肺淤血。③70—80 年代，c AMP 依赖性正性肌力药（inodilator）、β体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂。
（2）现代治疗观念和策略：①20世纪90年代至2001年，从短期的血液动力学（药理学）措施转变为长期的修复性策略，有目的地修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环，这些构成了治疗的关键理念。②强心、利尿、扩血管已被以神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）为治疗的主体和根本，利尿剂和地高辛用于缓解症状和改善体征。
（二）心力衰竭的神经-体液机制改变
1.交感-肾上腺素能系统激活 交感神经和肾上腺髓质及其分泌的儿茶酚胺（catecholamine，CA）包括肾上腺素（adrenaline，AD）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等组成了交感肾上腺素能系统（sympathetic adrenergic system，SAS）。交感神经和肾上腺素、去甲肾上腺素在心血管系统的神经-体液调节中发挥重要作用。近50年的研究证实，持续的交感-肾上腺素能系统激活是心力衰竭发生发展的基本机制。
（1）交感神经系统受主动脉牵张感受器调节：生理状态下，主动脉的牵张感受器向中枢神经系统发送冲动，抑制交感神经系统的活性和血管升压素的释放。心力衰竭时，心排血量减少，血压减低，牵张感受器的张力下降，对中枢的抑制减弱，交感神经系统激活，儿茶酚胺释放增加，而副交感的抑制作用强化。
（2）交感-肾上腺素能系统激活：心力衰竭早期由于初始化心肌损伤，心脏结构和功能异常激活交感-肾上腺素能系统，短期可产生正性肌力作用和正性变时作用，使心率增加，心排血量增加和降低左心室舒张末压，改善心力衰竭的症状和体征，发挥代偿作用。长期、持续和过度的交感神经刺激，心功能逐渐恶化。因儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用，造成心肌的直接损伤；β受体下调，对儿茶酚胺敏感性降低；心率加快，心肌收缩力增强，心肌做功增加和心肌耗氧量增加，以及α受体激活所致的外周血管痉挛和阻力增加，心功能进行性恶化。SOLVE研究表明，去甲肾上腺素水平与心力衰竭患者左心室射血分数和心功能负相关。V-HeFTⅡ研究显示，血浆去甲肾上腺素水平与生存率负相关，与病死率正相关。
（3）交感-肾上腺素能系统兴奋，儿茶酚胺增加，致使心肌细胞膜离子转运异常，引起多种心律失常，增加猝死的风险。
（4）近来发现，严重心力衰竭患者随着心肌的缺血、损伤、坏死和重构，同一区的交感神经也伴随发生一定程度的损伤、坏死和重构，包括功能重构和形态重构；心力衰竭时肾上腺素能神经的分布不均匀，某些心肌含丰富的神经，有些区域则明显缺乏或缺如。这种神经分布不均一，可造成收缩和舒张的不同步，也会引起电活动异常。
（5）打断这种恶性循环很重要，这也是近年产生了阻断交感活性的药物（β受体阻滞剂）和非药物疗法，并取得良好疗效的原因。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统
（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）：人们认识RAAS在心力衰竭中的作用较晚，但研究很深入，针对RAAS的不同环节进行干预，是心力衰竭治疗里程碑式的进展。
（2）RAAS的构成和分布：RAAS有两部分来源，传统认为RAAS只存在于血液中，被称为经典途径，后来发现RAAS也可来源于组织细胞，即组织途径。①经典途径：肾素作用于循环中的血管紧张素原，后者转化为血管紧张素Ⅰ，再经过血管紧张素转换酶的水解，在C端切掉两个氨基酸，变成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），一种8肽，AngⅡ通过与组织中的受体（AT14）结合，其中的AT1尤其重要，从而发挥生物学效应，在维持电解质平衡、循环血压和心功能中发挥重要的作用。②组织途径：RAAS也存在于心脏、血管、肺、脑、肾上腺和性腺等组织中，并不依赖肾素、血管紧张素转换酶和血管紧张素原，而是一个独立系统。大约有10%的血管紧张素转换酶在心肌间质和血管壁发挥作用，这部分在心力衰竭的发生和发展中发挥更重要的作用。
（3）RAAS对心血管系统的影响：AngⅡ作用AT受体使血管收缩，外周阻力增加，血压升高和心脏后负荷增加；血管和心肌细胞肥大、增殖；作用中枢，抗利尿激素释放，以及作用肾上腺皮质球状带促进醛固酮分泌，引起水钠潴留；作用心肌的成纤维细胞，促进胶原合成，参与心肌的重构；通过交感末梢AT1，使去甲肾上腺素释放增加，心肌耗氧增加，心力衰竭恶化（图3-3）。(https://www.daowen.com)
（4）RAAS在心力衰竭中的作用：心力衰竭时，肾灌注不足，肾入球小动脉牵张减弱，肾小球旁细胞分泌肾素，肾素进入血液，激活RAAS。多项研究证实，心力衰竭中RAAS系统中的肾素、血管紧张素转换酶（ACE）和AngⅡ升高，说明了RAAS在心力衰竭中有至关重要的作用：①肾素的增加可刺激AngⅡ活性，肾素与心力衰竭进展相关，是心血管死亡的独立预测因素。②RAAS的主要活性产物AngⅡ可提高交感神经系统活性，增加去甲肾上腺素的释放，增强心肌收缩力、收缩血管、升高血压，在维持血压的同时，使血液再分布，保证心脑等重要器官的灌注。AngⅡ激活肾上腺的AT1，醛固酮分泌增加，循环血量增加，水钠潴留；AngⅡ作用中枢，引起口渴，刺激血管升压素释放，导致水钠潴留，增加液体总量。③醛固酮水平升高，除引起水钠潴留外，还会经迷走途径刺激交感活化，引起心律失常，以及介导心肌纤维化，引起心肌肥大和重构。
图3-3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统示意图
注：EDHF，内皮衍生超极化因子。
这些RAAS活化作用，早期会维持血压和血容量的稳态，短期效应有保护心功能的作用。长期活化可引起心肌细胞肥大、心肌纤维化，引起心肌和血管重构、水钠潴留等，促使心力衰竭的恶性循环。
（5）针对RAAS的药物治疗靶点：针对RAAS的药物干预是心力衰竭治疗的革命性进展，虽然肾素拮抗剂的疗效并不令人满意，但是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂（MRA）的临床应用取得了巨大成功，三类药物均成为心力衰竭治疗的一线选择。
3.氧化应激 活性氧（reactive oxygen species，ROS）是有氧代谢的产物，如果不能被清除，水平升高，即为氧化应激。心肌被牵张、神经内分泌激素（RAAS、内皮素、α受体激动剂）和炎细胞因子会激发ROS增多。研究显示氧化应激可引起心肌细胞肥大和凋亡，促使心力衰竭进展和恶化。OPT-CHF 研究显示，尽管用黄嘌呤氧化酶抑制剂（opypurinol）结果为阴性，但氧化应激指标尿酸高的亚组有改善预后的趋势，提示有氧化应激心力衰竭抗氧化治疗可能有效。
4.炎性细胞因子 促炎性细胞因子和抗炎症细胞因子的平衡可能是介导心力衰竭进展的机制之一，心力衰竭患者外周血参与炎症的细胞因子TNF-α和IL-6明显升高，而拮抗炎症的细胞因子IL-10明显下降。普遍认为心肌损伤后局部心肌细胞产生的TNF-α、IL-1等，早期参与损伤心肌细胞的修复，长期高浓度的细胞因子有心肌细胞毒性作用，并影响心包间质生成和成分变化，导致心肌重构。
5.细胞凋亡 细胞凋亡是精确调节的细胞生理性死亡。心力衰竭时，儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、TNF-α和利钠肽均可促进细胞凋亡。此外，缺血、缺氧和机械应力也参与其中。心力衰竭细胞凋亡的直接结果是收缩成分减少，其次是残余细胞收缩能力减弱。
6.心室重构
（1）心肌重构的特征为病理性心肌细胞肥大，伴胚胎基因再表达、心肌细胞的凋亡与坏死，以及细胞外基质的过度沉积或降解增加。临床表现为心肌重构、心室容量和心室形状的改变。
（2）心肌重构发生于心肌梗死、压力负荷和（或）容量负荷过重、心肌炎症等多种疾病状态下，但是机制不清楚，可能与心肌牵拉、延长，局部去甲肾上腺素、AngⅡ和内皮素释放等有关。
（3）细胞外基质只占心肌组织的1／3，在重构中具有重要意义。因细胞外基质为动态基质网状结构，重构中其沉积和降解加速。另外其组成也发生了变化且Ⅰ和Ⅲ胶原增加，影响了心肌的收缩和舒张。
7.其他神经内分泌因子
（1）精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）：也称抗利尿激素。AVP主要由下丘脑的室上核和室旁核神经元细胞分泌，储存于垂体后叶，故也称垂体后叶素，是一种调节水平衡和血浆渗透压平衡的垂体激素。有3种受体V1a、V1b和V2，其中V1a分布在血管平滑肌细胞和心肌细胞，介导血管收缩、血小板集聚和心肌生长因子激活，引起心脏后负荷增加和心肌肥厚；V2分布在肾集合管上皮细胞，通过水通道蛋白（aquapofen）和腺苷酸环化酶而利尿，调节水和钠平衡。V1a和V2受体拮抗剂均可缓解水肿和改善低钠血症，用于减轻心脏的前负荷、后负荷以及水钠平衡而治疗心力衰竭，临床常用V2受体拮抗剂托伐普坦。EVEREST研究发现，托伐普坦可以有效改善射血分数降低的心力衰竭患者的症状，体重和水肿也明显减轻，低钠血症患者血钠水平明显上调。
（2）利钠肽：利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP），前者在心房合成和分泌，由28个氨基酸组成，后者在心室分泌，由32个氨基酸组成。ANP、BNP均能经鸟氨酸环化酶路径，扩张血管和尿钠排泄，此外，还能拮抗交感-肾上腺素能系统和RAAS系统，从而抑制心力衰竭的发生和发展。BNP和NT-proBNP（76氨基酸）作为心力衰竭的诊断和排除标准已经广泛应用，而且作为心力衰竭分层手段也得到了公认。
（3）其他：内皮素、缓激肽、肾上腺髓质素、Apeplin、脂肪细胞因子等也参与心力衰竭的调节过程。
心力衰竭的病因不同，其发病机制也不同，所以心力衰竭的发病机制非常复杂。有些机制已经清楚，有些还不完全明了，图3-4为心力衰竭发病机制的模式图，供大家参考。
图3-4 心力衰竭发病机制模式图
注：负荷增加和心肌损伤引起心功能下降，最终会导致心力衰竭，这又激活了交感-肾上腺素能系统和RAAS系统，导致肺和外周充血和水肿。