三、常用药物治疗
1.利尿剂 有液体潴留的HFpEF和HFmrEF患者应使用利尿剂,可明显缓解淤血的症状和体征,但盲目和大量使用利尿剂,可以加重已存在的舒张功能不全。应该在利尿治疗时仔细检测,防止血容量显著降低和低灌注。利尿剂使用方法见HFrEF的药物治疗中利尿剂部分。
2.血管扩张剂 ①静脉扩张剂,对容量负荷增加的失代偿期患者,可减轻肺循环和体循环的容量和压力,缓解充血的症状。②动脉血管扩张剂,有效减低心脏后负荷,对外周血管阻力增加和高血压心脏病患者有效,但不宜用于肥厚梗阻型心肌病患者。
3.钙通道阻滞剂 除硝苯地平、异搏定和地尔硫卓外,用于临床的还有非洛地平和尼群地平等,可以通过Ca2+通道阻滞作用、负性频率作用、负性肌力作用、外周血管和冠状动脉扩张作用,改善心脏的舒张功能。
4.β受体阻滞剂 具有减低心率和负性肌力作用,有改善左心室舒张功能的作用。但是,对照随机临床研究的结果褒贬不一,分析的结果却获得了较理想的结果。在临床上,有心率过快和其他心律失常的患者,以及心肌肥厚患者选择此类药物可能更合理。
5.ACEI、ARB 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活对心肌的直接效应包括:心肌细胞肥大和间质纤维化,促进了HFpEF基质的改变。另外,患有高血压、糖尿病、肾功能不全、冠状动脉疾病和心房颤动的患者的RAAS调节异常。因此,正在研究降低RAAS活性的药物,一些随机临床试验已经针对RAAS进行靶向研究,如PEP-CHF研究、CHARM-Preserved研究、I-Preserve研究、我国香港舒张性心力衰竭研究及TOPCAT研究等。
为探讨RAAS系统阻滞剂(ACEI与ARB)在舒张性心力衰竭中的治疗地位,近年来先后完成了三项大型临床试验(CHARM-Preserved、PEP-CHF、I-Preserve)。虽然这些研究均未显示ARB或ACEI类药物可显著降低主要终点事件发生率,但可有效减少部分二级终点(如因心力衰竭住院)的发生,加之这些药物(特别是ARB)具有良好的安全性与耐受性,故在获取更多证据之前,RAAS阻滞剂仍可用于舒张性心力衰竭的常规治疗。(https://www.daowen.com)
6.醛固酮受体拮抗剂 TOPCAT亚组分析提示螺内酯可降低HFpEF患者因心力衰竭住院风险,显著降低美洲HFpEF患者的主要复合终点及心血管死亡、因心力衰竭住院率,而对俄罗斯及格鲁吉亚患者无明显改善。对LVEF≥45%,BNP升高或1年内因心力衰竭住院的HFpEF患者,可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险。对HFpEF伴顽固性高血压的患者服用ACEI、ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂,再用醛固酮受体拮抗剂,应该是不错的组合。
7.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI,美国商品Entresto,中国商品名诺欣妥)为双通道活性药物,其中的缬沙坦抑制血管紧张素受体,是治疗HFrEF的常用药物;另一部分沙库巴曲经转换后抑制脑啡肽酶,增加利钠肽ANP、BNP和CNP的血浆水平,经活化鸟苷酸环化酶上调cGMP径路,降低血压和利尿,发挥其扩张血管、降低血压以及利尿作用,防止心肌纤维化。Paredigm-HF研究证明,ARNI与阳性药物(依那普利)相比,可明显降低HFrEF病死率,凸显了在心力衰竭治疗中的地位。此外,Paredigm-HF亚组分析发现,沙库巴曲可增强血糖控制,减少了胰岛素的应用,故推测ARNI对HFpEF可能有效,尤其伴糖尿病的患者。Paredigm-HF 研究的结果已在的欧洲心脏病学会(ESC)2019 年年会上公布,并随后在权威杂志上发表。结果显示,与缬沙坦相比,Entresto将总心力衰竭住院(首次和复发)和心血管(CV)死亡的复合主要终点仅降低了13%(P=0.059)。尽管主要终点数据错失统计学显著性,但研究的全部证据表明,Entresto在特定的亚组中可能对HFpEF具有临床上的重要益处。在左心室射血分数45%~57%(主要终点减少22%)的个体和女性(主要终点减少27.5%)个体中具有更大的影响。因HFpEF的病因异质性和复杂性,ARNI的应用应个体化裁定。
8.心脏代谢和能量优化药物 HFpEF患者的心肌能量受损提示,靶向心脏代谢功能异常可能是重要的治疗手段,可用辅酶Q10、磷酸果糖(FDP)和D核糖等。因心力衰竭这方面的治疗普遍了解较少,这里以D核糖为例做一简单的描述。从容易引起HFpEF的肥胖、高血压、糖尿病、肾脏病、贫血、炎症、肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停、痛风等因素来看,多存在代谢和(或)能量异常,从而引起耗能多的舒张功能障碍,出现HFpEF。此型心力衰竭不同于以收缩蛋白减少为主的HFrEF,如果从改善代谢和补充能量的干预出发,从理论上可能是一种合力的选择。D核糖除了是构成RNA和某些激素的不可替代的成分外,也是产生ATP的理想五碳糖,是生命代谢最基本的能量来源之一,可直接产生ATP,绕过了葡萄糖变成磷酸核糖的漫长又耗能的过程,产生ATP耗时仅是葡萄糖的1/4。研究证实,口服D核糖能促进心肌细胞ATP的产生,使心肌细胞的功能正常,从而明显改善心功能,达到治疗心力衰竭的目的。目前正在评估的药物包括部分腺苷A1激动剂(capadenoson和neladenoson),肉毒碱棕榈酰转移酶1抑制剂(etomoxir和perhexiline),脂肪酸β氧化抑制剂(曲美他嗪),线粒体功能增强剂(elamipretide)。
9.他汀类药物 他汀类药物通过降低胆固醇预防动脉硬化和急性冠状动脉综合征,减少心脏猝死和非心脏死亡。还有抗氧化和抗炎作用,既可防动脉硬化,又可维持一氧化氮的生物活性、cGMP水平和PKG活性,发挥心肌肥厚作用和联结蛋白低磷酸化,改善左心室舒张功能,治疗HFpEF。
10.维利西呱 是一种新型的口服可溶性鸟苷环化酶(sGC)激动剂,通过一个与一氧化氮无关的结合位点直接刺激可溶性鸟苷环化酶,增强了环鸟苷单磷酸(GMP)途径,通过稳定一氧化氮与结合位点的结合,使sGC对内源性一氧化氮敏感。
欧洲心脏病学会(ESC)2018 年年会上发布的一项关于维利西呱与HFp EF 的Socrates-Preserved研究结果显示,与安慰剂相比,HFpEF患者接受维利西呱低剂量治疗12周未改变主要疗效指标NT-proBNP 水平及左心房容积,但维利西呱高剂量组10 mg组堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ)评分显著改善。