胃癌的辅助和新辅助治疗
（一）胃癌辅助治疗
手术是目前胃癌唯一可能治愈的手段。但Ⅱ期或Ⅲ期患者即使接受根治术后仍有60%的机会复发。Ⅰ期胃癌的5年生存率为58%～78%，Ⅱ期34%，全部胃癌患者的5年生存率大约20%～30%。因此，在过去的半个世纪里，人们进行了大量的临床试验，试图通过术后辅助治疗来提高胃癌的远期生存。
1．丝裂霉素（MMC）的研究
在20世纪60年代，日本学者即开始了对胃癌术后辅助化疗的研究。Imanaga等在1977年率先报告了MMC对528例胃癌的研究结果。单纯手术观察组283例，术后接受MMC单药化疗组242例。辅助化疗组的5年与8年生存率分别为67．8%和63．6%，均明显高于单纯手术组的54．3%和53．9%。从此直至20世纪末，MMC一直作为胃癌术后辅助化疗的主要药物之一，对单药MMC或含MMC的联合方案进行了大量的研究。
1991年Estape等报告了西班牙采用单药MMC作为胃癌术后辅助化疗的10年随访结果，辅助化疗组33例，术后给予MMC20mg/m2，每6周1次，共4次，对照组37例，结果显示两组的5年生存率分别为76%和30%（P＜0．001）。
Ochiai等采用MMC/FU/Ara-C＋tegafur联合化疗与单纯手术治疗进行比较，5年生存率分别为36%和31%（P＝0．05）。Maehara等采用MMC/FU/PSK（蛋白多糖，一种免疫增强药物）作为术后辅助化疗，5年生存率为56．9%，显著高于单纯手术组的45．7%（P＝0．03），提示将MMC与氟尿嘧啶类药物联合应用较单药MMC具有一定的优势。
Coombes等1990年报告了国际协作癌症组（ICCG）的研究成果。共315例患者人组，对其中281例进行了分析。患者术后6周随机给予FAM方案（5-氟尿嘧啶＋多柔比星＋丝裂霉素）化疗或观察。中位随访68个月，复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45．7%和35．4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P＝0．04）。随后欧洲癌症研究和治疗机构（EORTC）和西南肿瘤组（SWOG）的研究结果也显示胃癌根治术后给予FAM方案辅助化疗未能获得明显的生存优势。
2002年韩国学者Chang等对416例ⅠB～ⅢB的胃癌根治术后患者随机给以FAM方案、5-FU/MMC方案和单药5-FU，术后5周开始化疗，结果5年生存率和无复发生存率在3个治疗组中类似，提示与单药5-FU相比，5-FU联合MMC或（和）ADM并无显著意义。
尽管若干研究的结果存在一定的争议性，但MMC＋氟尿嘧啶类药物还是受到人们的关注。日本癌症研究会在1994年对10个既往辅助化疗的随机研究进行了Meta分析，显示以MMC联合氟尿嘧啶类药物可显著提高胃癌患者术后的生存期（OR0．63，95%CI0．51～0．79，P＜0．01），因此，在此后的10多年间，该方案成为许多亚洲国家的术后标准辅助化疗方案。
2．5-FU＋DDP的研究
在一项非随机对照的研究中，给以DDP20mg/m2，连续5天，同时给以5-FU800mg/m2连续5天，VP-16100mg/m2第1、3、5天，21天为1个周期，共3个周期。50例Ⅱ～ⅢB期的胃癌患者，中位无复发生存期为48个月，中位生存期为62个月，5年生存率54%，主要毒性为轻度的白细胞下降、恶性、呕吐和脱发，研究结果提示该方案具有一定的应用前景。
一项Ⅲ期随机临床研究纳入205例患者，其中单纯手术组为104例，101例给以术后FUP方案（5-FU/DDP/LV），两组患者的5年生存率均为39%，但在这个研究中，54%的患者因为不良反应未能完成预期的9个化疗周期。因此，尚不能得出肯定结论。
Macdonald等于2001年报告了一项多中心、随机Ⅲ期临床研究（INT0116研究）。该研究的人组对象为T3、T4和（或）淋巴结阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者，在接受了切缘阴性的手术切除后，603例患者随机分为观察组和联合化放疗组，化放疗组治疗方案：首先给以5-FU 425mg/m2，d1～d5；LV20mg/m2，dl～d5，然后局部放疗5周，共4500cGY，放射野包括肿瘤原发部位、区域淋巴结和距切缘2cm的范围，放疗结束后继续化疗2个周期。结果显示以局部复发为首次复发的比例在联合化放疗组明显降低（19%vs．29%），中位生存期明显延长（36个月vs．27个月），3年无复发生存率（48%vs．31%）和总生存率（50%vs．41%，P＝0．005）显著提高。中位随访时间超过10年时，接受术后同步放化疗的ⅠB～Ⅳ期（M0）胃癌患者仍然存在生存获益，且没有观察到远期毒性的增加。尽管该研究获得了重要成果，但仍有许多方面受到人们的质疑，主要包括：①手术方式，缺乏对手术质量的严格控制。在本研究中，54%的病例接受D0手术，36%为D1手术，只有10%患者接受D2切除，提示手术的非彻底性严重影响了术后的生存状态，也对术后辅助治疗效果的判定产生负面的影响。D2根治术与D0/D1术后复发和转移模式不同，美国报道常规施行D0/D1胃癌根治术后残胃及手术野淋巴结复发率高达72%之多；荷兰报道D1根治术后术野局部复发导致的病死率高达36%，而D2根治术则降至27%。日本、韩国和中国的临床随访资料中D2根治术后残胃或区域性淋巴结复发仅占25%左右，而且以腹膜播散及淋巴结转移为主，这些临床观察结果说明，D2根治术后局部复发并非主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存仍有待探索。但对于D0/D1术后患者，仍应采用术后放化疗。②5-FU的用药方式。目前持续性静脉滴注5-FU无论在疗效提高还是不良反应的下降方面均具有明显的优势性，已经获得共识，但该方案则是采用静脉推注方式，不符合5-FU的主流用药方式。③辅助治疗方案的可行性。只有66%的患者完成了预定治疗计划，提示该方案的依从性尚需进一步完善。④放疗技术和放射野的设定。在INT0116研究中，较少采用CT规划进行更准确的放射靶区定位，而且采用了传统的平行对穿模拟照射方式，与目前的新技术有很大的差异性。因此，尽管美国关于胃癌术后辅助治疗的决策主要根据INT0116的研究结果确定，并将该方案作为美国标准的胃癌术后治疗方案，但其他国家的学者仍持谨慎的态度。
2005年Bouche等报告了法国一个多中心Ⅲ期随机临床研究，比较了FP方案对278例Ⅱ～Ⅳ期（无远处转移Ⅳ期）胃癌患者术后辅助化疗的价值。术后辅助化疗分为2个阶段：第1阶段在术后14天开始，每天给予5-FU800mg/m2，持续滴注5天；如果未发生4度不良反应则进入第2阶段，给以4个周期的FP方案，包括每天5-FU1000mg/m2，持续5天输注，DDP 100mg/m2（＞1小时），第2天。单纯手术组133例，化疗组127例，化疗组中ⅢA～Ⅳ期患者的比例明显高于单纯手术组（P＝0．01）。中位随访97．8个月，结果显示化疗组和单纯手术组的MST、DSF以及五年生存率分别为44．8个月vs．42．1个月，46．6%vs．41．9%，36．4个月vs．28．5个月，均有提高的趋势，但未能产生统计学意义，可能原因是化疗组患者的临床分期明显比手术组晚，因此术后辅助化疗的价值或许并未充分显示出来。根据多因素Cox分析，与手术组相比辅助化疗可使总生存和无病生存期的风险分别下降26%和30%，进一步分层分析显示，受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比与患者的预后以及术后辅助化疗的受益密切相关，比值≤0．3者，预后明显优于＞0．3的患者，而比值＞0．3的患者，辅助化疗受益最大。
Ⅲ期临床研究（ARTIST）对胃癌D2术后分别进行辅助放化疗（卡培他滨、顺铂联合放疗）和辅助化疗（卡培他滨联合顺铂），研究终点为3年无病生存率，结果显示在卡倍他滨-顺铂基础上联合放疗，未进一步改善患者的无疾病生存期。
3．5-FU＋DDP＋蒽环类药物的研究
在20世纪90年代，5-FU持续滴注（CIV）的用药方式引入晚期胃癌的治疗，其中ECF方案的问世受到人们极大的重视。ECF方案的组成为：EPI50mg/m2，DDP60mg/m2均每3周1次静脉注射，同时给予5-FU200mg/（m2·d）CIV连续3周应用。对晚期胃癌的Ⅱ期研究获得了令人鼓舞的疗效，成为目前英国和一些欧洲国家晚期胃癌的标准化疗方案。
对于ECF方案在胃癌辅助治疗中的价值也引起学者的极大关注。2003年Allum等报告了ECF方案作为胃癌术后辅助化疗研究（MAGIC研究）的中期结果，503例胃癌患者随机分为两组，一组进行围术期化疗和手术（治疗组，250例），先给以3周期ECF化疗然后手术，术后再行3周期ECF化疗，另一组单用手术治疗（观察组，253例）。每组患者中，74%为胃癌，14%为低位食管癌，11%为胃食管结合部癌。88%的患者完成了术前化疗，56%进入术后化疗，40%完成了预计的全部6周期化疗。围术期化疗组T1和T2期患者比例较高，为51．7%，而单纯手术组为36．8%。围术期化疗组患者的5年生存率为36%，单纯手术组为23%。DFS的HR为0．70（95%CI＝0．56～0．88，P＝0．002），OS的HR为0．08（95%CI＝0．63～1．01，P＝0．06）。化疗组手术根治率79%，观察组为69%（P＝0．02）。术后并发症均为46%，术后30天内死亡率分别为6%和7%。提示以ECF方案为围术期化疗可以显著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的无进展生存和总生存。2005年对该研究的追踪报告显示，治疗组和观察组的MST分别为24和20个月（HR＝0．75，95% CI＝0．60～0．93，P＝0．009），PFS也显著延长（HR＝0．66，95%CI＝0．53～0．81，P＝0．0001）。基于以上研究，NCCN指南推荐对于术前进行了ECF方案（或其改良方案）新辅助化疗的患者，术后推荐按照MAGIC研究流程进行3个周期ECF（或其改良方案）辅助化疗。但对于术前未接受ECF或其改良方案新辅助化疗的患者，术后是否应该接受辅助化疗，则长期存在争议。
2007年DeVita等报告了应用ELFE方案（EPI/LV/5-FU/VP-16）在胃癌辅助治疗中的状况。南意大利6个中心共入组228例，手术组113例，化疗组112例。术后给以EPI60mg/m2，第1天；5-FU375mg/m2，第1～5天；LV100mg/m2，第1～5天；VP-1680mg/m2，第1～3天。3周重复，共6周期。中位随访60个月，手术组5年生存率43．5%，化疗组48%，DFS分别为39%和44%，均无显著差异。分层分析显示，淋巴结阳性者辅助化疗可能会获得较大受益，5年生存率化疗组为41%，对照组为34%，相对风险下降16%，但未能达到统计学意义（HR＝0．84，95% CI：0．69～1．01，P＝0．068），5年DFS分别为39%和31%，相对风险下降14%，具有较弱的统计学意义（HR＝0．88，95%CI：0．78～0．91，P＝0．051）。
2007年Cascinu等报告了采用PELFw方案（DDP/EPI/5-FU/LV）在胃癌辅助治疗中的一个多中心、前瞻性随机对照研究的Ⅲ期结果。共入组397例，对照组196例，术后给以5-FU 375mg/m2，IV，第1～5天；LV20mg/m2，IV，第1～5天，每28天重复，共6周期。治疗组201例，给以DDP40mg/m2（30分钟），5-FU500mg/m2（15分钟），LV20mg/m2，EPI35mg/m2，均每周1次静脉注射，共8周。对照组有77%完成预期计划，治疗组为72%。中位随访54个月，结果无论生存率还是DFS，两组均无显著差异，而且两组复发、转移类型也类似。
4．口服氟尿嘧啶类药物的尝试
在20世纪80年代末期，日本临床肿瘤组（JCOG）开始对口服氟尿嘧啶类药物在胃癌辅助化疗中的价值进行研究，目的是探索常规静脉化疗后给予口服氟尿嘧啶类药物是否会提高胃癌患者术后的生存。其中2项重要的研究分别为JCOG8801和JCOG9206研究。
在JCOG8801研究中，目的是观察对原发病灶为T1、T2，浆膜阴性患者术后辅助化疗的意义。对照组288例，化疗组285例。化疗方案为MMC1．4mg/m2＋5-FU166．7mg/m2，每周2次静脉注射，连续应用3周；然后口服UFT300mg/天，连续18个月。平均随访72个月，化疗组与对照组相比，总的5年生存率分别为85．8%和82．9%（P＝0．17），对T1和T2患者进行分层分析也没有发现生存获益。因此作者认为对胃癌术后T1、T2患者，辅助化疗无意义，同时建议在今后的研究中不宜再纳入T1患者。
JCOG9206研究包括252例患者，入组条件与JCOG8801类似，化疗方案为MMC与5-FU，用法和剂量与JCOG8801基本相同，但加入Ara-C13．3mg/m2，每周2次静脉注射，连续使用3周；然后口服5-FU134mg/d，连续18个月。研究证实，长期口服5-FU对复发率和生存率均无显著影响。
S-1是替加氟（5-FU的前体药物）、5-氟-2，4-二羟基吡啶（CDHP）和氧嗪酸的复合物，是一种新型口服氟尿嘧啶类药物。日本一项大型随机Ⅲ期临床试验（ACTS-GC）评价了扩大淋巴结清扫（D2切除）的胃癌切除（R0切除）术后用S-1进行辅助化疗治疗Ⅱ期（剔除T1期）或Ⅲ期胃癌的效果。1059例患者随机接受手术及术后S-1辅助化疗或单纯手术治疗。S-1治疗组的3年总生存率为80．1%，单纯手术组委70．1%。S-1组的死亡风险比为0．68。S-1组的不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。这是首次在临床研究中显示术后辅助化疗对D2切除术后的日本患者存在优势，而在日本临床肿瘤组（JCOG8801）早期进行的一项随机研究（579例患者）中，D2切除术后UFT（尿嘧啶和替加氟的复方制剂）辅助化疗并没有显著的生存优势。
2011ASCO年会上报道了CLASSIC研究的结果，这是迄今为止规模最大的专门针对亚洲人群的胃癌辅助治疗研究。该研究入组患者为可切除的Ⅱ、Ⅲa或Ⅲb期胃癌患者，先前未接受过放化疗，手术后随机分为2组，一组接受XELOX方案（卡培他滨＋奥沙利铂）化疗，另一组观察。主要研究终点是3年DFS。结果显示，化疗组3年DFS为74%，较观察组的60%提高了14%。该项研究还证实，XELOX方案打破了传统辅助化疗在年龄及肿瘤分期上的局限，对可手术的胃癌患者具有良好的有效性和安全性，可以作为胃癌术后辅助化疗的标准方案。
5．胃癌术后辅助化疗的Meta分析(https://www.daowen.com)
近年来，有几项大的Meta分析试图解决术后辅助化疗的问题，但这些Meta分析在采用的方法、选择的化疗方案方面存在许多的差异。
1993年Hermans等首次对1980年到1991年的11个随机研究进行了Meta分析，将胃癌术后辅助化疗与单纯手术进行比较，发现仅有较小的生存获益（OR＝0．88，95%CI＝0．78～1．08）。
第二个Meta分析是由Earle和Maroun于1999年报告。该研究完全选择来自非亚洲国家的13个随机研究进行综合分析，结果显示术后辅助化疗能够产生接近于统计学意义的、较小的生存获益（OR＝0．80，95%CI＝0．66～0．97），而且进一步提示对术后淋巴结阳性的患者辅助化疗的意义明显提高。
Mari于2000年对全球20个随机研究进行了Meta分析，共包括3658例。结果表明，辅助化疗可使死亡风险下降18%（OR＝0．82，95% CI＝0．75～0．89，JP＝0．001），并且发现根据病期的不同，绝对收益率为2%～4%。
Janunger于2002年报告了汇总了全球21个随机研究，共3962例的Meta分析结果。总体而言，辅助化疗可产生较小的生存获益（OR＝0．84，95%CI＝0．74～0．96）。然而如果将亚洲和西方的研究分别进行归纳分析则可发现，仅仅是在亚洲试验组获得较大的受益（OR＝0．58，95%CI＝0．44～0．76），而西方的研究未能获得受益的证明（OR＝0．96，95%CI＝0．83～1．12）。
2008年公布了两项Meta分析，纳入的临床随机试验以及病例数分别为15项、3212例和23项、4919例。结果显示，与单独手术相比，术后进行辅助化疗的3年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势。2009年最新公布的一项纳入12项随机临床研究的关于胃癌D1以上根治术后辅助化疗的Meta分析结果显示，术后辅助化疗较单独手术可降低22%的死亡风险，由于该分析中仅4项为日本研究，其余8项为欧洲研究，纳入标准严格，除外仅含T1期患者和进行D0手术的研究，与目前临床实践相符，结果较为可信，更具有指导意义。因此，对于术前未接受ECF或其改良方案新辅助化疗的Ⅱ期/Ⅲ期患者，中国专家组认为术后仍应接受辅助化疗。
尽管几项Meta分析均显示出较小的边际获益，但目前大多数胃癌辅助化疗的个体研究是阴性结果。可能的原因包括：①与其他实体瘤如大肠癌、乳腺癌术后辅助化疗的研究相比，许多临床试验入组例数较少，会影响到胃癌术后辅助化疗价值的判定。②各个体的研究在入组病例的特点、入组的标准方面有较大的差异。尤其是目前标准手术方式仍缺乏共识，包括对淋巴结的清扫范围，这必然会影响到术后辅助治疗的结果。因此，在今后的研究中有必要进行严格的入组标准控制和严格的分层分析。③辅助化疗方案的选择也是一个重要的因素。由于对晚期胃癌的化疗方案一直处于不断地探索研究中，因此在胃癌术后辅助化疗方案的选择方面也呈现多样性，影响到术后辅助化疗意义的判定。目前的研究报告大多采用较老的化疗方案，随着在晚期胃癌中新化疗方案的问世，辅助化疗的结果会得到一定的改善。
总之，胃癌的发病率在全球范围内仍属前列，由于术后复发、转移率较高，预后较差，术后辅助治疗仍然是一个重要的研究课题。从术后辅助化疗的角度而言，尽管已经历了数十年的研究，一些随机研究和Meta分析也显示出一定的优势性，但目前仍处于探索阶段。通常辅助化疗的发展总是落后于晚期肿瘤的姑息化疗。目前晚期胃癌的化疗有了明显的进步，一些新的化疗药物包括紫杉类、喜树碱类、草酸铂等对晚期胃癌显示出令人关注的疗效，新联合化疗方案如DCF方案（多西紫杉醇＋DDP＋5-FU）、EOX方案（EPI＋草酸铂＋卡培他滨）以及靶向药物赫赛汀等在许多Ⅱ、Ⅲ期临床试验中表现出比既往方案更为优越的疗效。随着这些新方案在晚期胃癌应用的日益成熟，将会逐渐进入辅助研究计划，或许会在一定程度上有助于改善目前术后辅助化疗的状态。另外，作为肿瘤治疗学中的一个重要领域，分子靶向治疗将会在胃癌的治疗中发挥越来越重要的作用，因而对分子学预后预测因素、分子学疗效预测因素的准确分析判定，将会成为胃癌治疗研究中的一个重要方面，将会对胃癌的个体化治疗无论是晚期还是辅助都会产生巨大的影响。
（二）新辅助化疗
胃癌新辅助化疗，又称术前化疗，主要目的在于缩小肿瘤，提高手术切除率，改善治疗效果。新辅助化疗的方案主要来自晚期胃癌化疗的经验，早期多以5-FU及DDP为主，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX等，上述化疗方案新推出时疗效虽然较好，但结果常常不能重复。近年来在胃癌化疗领域有较多发展，如5-FU的持续灌注、化疗增敏剂的使用、新型药物的出现、与放疗的结合等，为胃癌新辅助化疗提供了新的希望。
1．胃癌新辅助化疗原则
胃癌新辅助化疗是在术前进行的化疗，期望通过化疗使肿瘤缩小，利于外科完整切除。所用化疗药物必然要选择对胃癌有较好疗效的药物，中晚期胃癌患者治疗的经验是必不可少的。而借鉴晚期胃癌治疗经验的同时，还要掌握几个原则：①不要一味追求化疗的有效而延误手术切除的时机，新辅助化疗的目的是为手术创造条件。②胃癌化疗药物是个动态选择的过程，目前没有金标准，多选择晚期化疗有效的药物。③胃癌新辅助化疗的适应证仍然以局部进展期的胃癌患者较为合适，出现远处脏器转移和腹腔广泛转移的患者即便肿瘤缩小也很难进行根治性手术，而病变较早的患者则容易因为化疗无效而失去最好的手术机会，因此需要个体化判断。一般的胃癌新辅助化疗的临床试验多纳入经病理证实的进展期（Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣM0，TNM分期，UICC，1997）胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，患者的其他脏器功能可以耐受化疗，并且要获得患者的充分知情同意。
2．胃癌术前分期
胃癌新辅助化疗效果的评价是和胃癌治疗前后分期的准确判断密不可分的。目前国际通用的胃癌分期UICC/AJCC的TNM分期系统是以病理结果为基础的，在胃癌新辅助化疗中使用受到很大限制。无论超声、CT还是EUS都无法准确地检测出淋巴结的数目，更无法确定有无转移，所以目前的分期主要是通过肿瘤侵犯深度的改变、肿大淋巴结缩小的程度来判断治疗有无效果，随着EUS、CT、PET-CT、磁共振（MRI）及腹腔镜等诊断性检查手段使临床分期有了很大的改进。
体表超声能较清晰地显示胃壁的五个层次，表现为三条强回声线和两条弱回声线相间排列。因此根据肿瘤占据胃壁回声的范围和深度可以确定肿瘤浸润的深度。EUS可用于评估肿瘤浸润深度，其对肿瘤T分期和N分期判断的准确度分别达到6%～92%和50%～95%。Bentrem等报告225例胃癌患者内镜超声检查T分期和N分期的准确性分别为57%和50%。经腹超声对于胃癌浸润深度的判断不如超声内镜，但在对胃癌淋巴结转移的判断方面经腹超声显然要比内镜超声有优势，EUS探测深度较浅，传感器的可视度有限，因此EUS用于评估远处淋巴结转移的准确度并不满意。而经腹超声的探测范围较广泛，定位相对准确。超声判断淋巴结是否转移的依据主要是淋巴结的大小、形状和回声特点。将超声内镜和经腹超声有机地结合起来，可以有效地提高胃癌患者的治疗前分期。
CT判断胃周淋巴结的转移与否主要依据其大小、密度等。周围脂肪较多和血管走行容易判断的淋巴结容易显示。一般来讲，随淋巴结直径增加，转移率明显升高。当增大淋巴结为蚕食状、囊状、周边高密度中心低密度、相对高密度及花斑状或呈串珠状排列、对血管产生压迫和肿块状增大者需考虑为转移。CT扫描对肿瘤T分期的准确度已达到43%～82%。弥漫型和黏液性病变在胃癌中常见，但由于其对示踪剂的浓聚水平较低，导致PET-CT的检出率较低。在区域淋巴结受累的检测中，尽管PET-CT的敏感性显著低于CT（分别为56%和78%）。在术前分期方面，PET-CT（68%）的精确度高于CT（53%）或PET（47%）。最近的报告显示用PET对于胃癌的检测和术前分期并不能提供充分的诊断信息，但德国学者报告FDG-PET的改变可早期识别化疗不敏感患者，其阴性预测值为88%～95%，65例局部进展期的胃癌患者在化疗前以及化疗后14天分别接受FDG-PET检查，原发肿瘤代谢活性减低35%以上者定义为化疗敏感者，化疗敏感者病理组织学有效率高达44%，3年生存率可达到35%，多因素分析发现FDG-PET可预测RO切除后的胃癌复发，但由于目前报告病例数目尚少，尚需要积累资料才能得出结论。
有关胃癌腹膜种植的术前诊断一直较为困难。随着微创外科的逐渐发展，腹腔镜应用逐渐增多，使腹腔镜探查结合腹腔游离肿瘤细胞的检测成为一种可行的手段。腹腔镜能够发现其他影像学检查无法发现的转移灶。Sloan-Kettering癌症中心的一项临床研究对657例可切除的胃腺癌患者进行了为期10年的腹腔镜探查随访，发现有31%的患者出现远处转移。日本学者通过100例胃癌患者的资料，发现其中44%原分期偏早，而3%分期偏晚。21例术中发现腹腔积液，27例无腹腔积液的患者发现游离癌细胞。在德国的一项研究中也报告腹腔镜探查可发现50%的患者分期偏早。腹腔镜探查的局限性在于仅能进行二维评估，对肝转移及胃周淋巴结转移的评估作用有限，而且是有创性诊断手段。NCCN指南不同机构对使用腹腔镜分期的适应证仍存在差异，在某些NCCN指南机构中，腹腔镜分期用于身体状况良好并且肿瘤潜在可切除的患者，尤其是考虑使用同期放化疗或手术时。对于身体状况较差的患者，在考虑放化疗联合时也可考虑使用腹腔镜分期。
3．新辅助化疗的疗效
一般认为，新辅助化疗的有效率为31%～70%，切除率相差较大（40%～100%），中位生存期15～52个月。事实上，对于胃癌的新辅助化疗，由于随机前瞻性的临床对照试验相对较少，限制了对此问题的准确评价。
2003年Allum等报告ECF方案作为胃癌术前新辅助化疗的中期研究结果（MAGIC研究）。503例胃癌患者随机分为两组，一组进行围术期化疗和手术（治疗组，250例），先给以3周期ECF方案化疗然后手术，术后再行3周期ECF化疗，另一组单用手术治疗（观察组，253例）。每组患者中，74%为胃癌，14%为低位食管癌，11%为胃食管结合部癌。88%的患者完成了术前化疗，56%进入术后化疗，40%完成了预计的全部6周期化疗。围术期化疗组T1和T2期患者比例较高，为51．7%，而单纯手术组为36．8%。围术期化疗组患者的5年生存率为36%，单纯手术组为23%。DFS的HR为0．70（95% CI＝0．56～0．88，P＝0．002），OS的HR为0．08（95%CI＝0．63～1．01，P＝0．06）。化疗组手术根治率79%，观察组为69%（P＝0．02）。术后并发症均为46%，术后30天内死亡率分别为6%和7%。结果表明以ECF方案为围术期化疗可以显著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的无进展生存和总生存。2005年对该研究的追踪报告显示治疗组和观察组的中位生存分别为24个月和20个月（HR＝0．75，95% CI＝0．60～0．93，P＝0．009），PFS也显著延长（HR＝0．66，95% CI＝0．53～0．81，P＝0．0001）。该研究后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重等，还有认为MAGIC研究中的化疗方案ECF（表柔比星、顺铂、5-FU）是20世纪80年代开始流行的胃癌化疗方案，目前已有新的替代药物，如奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-FU，新一代药物已显示出更好的疗效。季加孚等报告一项采用FOLFOX方案作为胃癌新辅助化疗方案的多中心对照研究结果，截至2006年，共纳入99例胃癌患者，其中新辅助化疗组38例，临床有效率58%，根治性切除率高于对照组（63%vs．52%）。
除此之外，常用于胃癌新辅助化疗的药物还有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和S-1，均显示了良好的抗肿瘤活性。紫杉醇治疗胃癌单药有效率在20%以上，联合使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂等药物可进一步提高疗效，最高可达70%，且毒性反应可耐受，常规应用抗过敏药物后，最为常见的毒性反应是骨髓抑制和脱发等。奥沙利铂联合用药治疗晚期胃癌的有效率为42．5%～64%，主要毒性反应是周围神经损害。使用多西紫杉醇治疗胃癌的报告比紫杉醇还早，其有效率在17．5%～24%，剂量由60～100mg/m2，不同用药间隔和剂量有效率相差不多，但其严重的骨髓毒性大大限制了其临床应用，主要是3/4度的中性粒细胞减少，出现粒细胞减少性发热的患者较多。伊立替康治疗晚期胃癌单药有效率为14%～23%，联合用药的有效率为42．5%～64%。其主要的毒性反应为延迟性腹泻，其次为骨髓抑制。近年来S-1为主的化疗方案报告较多。S-1是替加氟（5-FU的前体药物）、5-氟-2，4-二羟基吡啶（CDHP）和氧嗪酸的复合物，是一种新型口服氟尿嘧啶类药物。一项1059名日本胃癌患者参加的多中心临床研究结果显示，在根治性胃癌手术后S-1辅助治疗组3年生存率为80．5%，而对照组仅为70．1%，且不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。SatohS报告使用S-1联合顺铂治疗45例进展期胃癌患者的结果，根治性切除率80%，其中临床分期Ⅳ期的27例患者中有10例达到了R0切除，R0切除与未达到R0切除的患者中位生存期分别为22．3和12．6个月，临床Ⅲ期的患者R0切除后2年生存率高达90．9%。
意大利学者D’UgoD等报告30例胃癌患者新辅助化疗的3年随访结果，其中13例达到降期，80%获得根治性切除，切除组3年生存率达到70．8%，全组为56．7%，但文中未提及具体化疗方案。美国Ajani等2006年报告了RTOG9904的结果，该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期化疗后同步放化疗（氟尿嘧啶持续灌注并紫杉醇每周输注）。结果发现，49例患者（43例可评价）中，病理完全缓解和R0切除率分别为26%和77%，获得病理缓解的患者1年生存率较高（82%vs．69%），但不良反应较多，4度者占21%。该研究主要问题是D2淋巴结清扫者仅占50%。美国Sloan-Kettering医院采用氟尿嘧啶联合顺铂并术后腹腔灌注化疗，共38例患者入组，术前静脉氟尿嘧啶联合顺铂两个周期后接受胃癌根治术（D2淋巴结清扫），术后腹腔灌注化疗氟尿嘧啶脱氧核苷并亚叶酸钙。该方案耐受良好，R0切除率为84%。中位随访43个月，15例患者仍然存活，病理反应良好者预后较好（P＝0．053）。美国纽约大学Newman等报告同上述报告同样治疗模式的研究结果，术前化疗方案为伊立替康联合顺铂，32例可评价胃癌患者中，中位随访28个月，14例存活，25例R0切除患者无局部复发。综上所述，可以看出，胃癌新辅助化疗研究近年来比较活跃，且能达到提高R0切除率，有改善患者生存率的可能，但是鉴于目前研究病例数目少，多为临床Ⅰ/Ⅱ期研究，真正的随机前瞻性对照研究较少，故而对其评价尚需动态观察。
4．胃癌化疗敏感性的预测
胃癌新辅助治疗实施过程中，除了术前分期，还有一个重要的问题就是疗效评价和化疗敏感性的预测。随着胃癌新辅助化疗的发展，如何预测胃癌化疗敏感性的问题显得益为重要。目前联合化疗方案的有效率多在50%左右，约一半患者对初次化疗方案并不敏感（原发耐药），也有一部分会出现继发耐药。胃癌的解剖结构决定了胃癌疗效评价较为困难。在实际操作过程中，不同部位肿瘤对化疗药物的反应是不同的，也提示化疗药物对不同部位肿瘤的作用存在差异。
近几年通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况得到广泛的关注，包括氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80GADD45A的表达情况和CEAmRNA的表达情况，这也是今后的研究方向之一。
总之，胃癌新辅助化疗是一个相对较新的理念，目前在临床上应用逐渐增多。经病理证实的进展期（Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣM0，TNM分期，UICC，1997）胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，PS状态可以耐受化疗，并且要获得患者的充分知情同意后可考虑给予新辅助化疗。化疗前的分期以及化疗过程中的疗效评估非常重要，新型化疗药物为提高胃癌新辅助化疗的疗效提供了有力的手段。现在证据比较确凿的可用于新辅助化疗的方案是ECF方案，一些晚期有效的方案也可尝试用于新辅助化疗。新辅助化疗过程中要定期复查评估疗效，一旦获得手术机会应及时手术。我国在此领域尚处于起步阶段，充分利用病例资源优势，开展规范的临床研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。