卵巢肿瘤的分类及分期
卵巢肿瘤的组织学分类复杂，从临床诊治的角度而言，卵巢癌可笼统地分为5类：上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、卵巢性索间质肿瘤、癌肉瘤、转移癌。近些年的NCCN指南为便于临床诊治仅将其分为三大类：上皮性肿瘤、交界性上皮性肿瘤（低度恶性潜能肿瘤）、少见病理类型肿瘤（生殖细胞肿瘤、卵巢性索间质肿瘤、癌肉瘤），因输卵管癌及原发性腹膜癌在病因、病理、临床表现及治疗上均与卵巢上皮性癌有相似之处，故一并讨论。
卵巢肿瘤的分期：在2009年FIGO大会上对卵巢癌的分期未做修改，仍采用1986年FIGO分期标准，具体如表6-6。
表6-6 卵巢肿瘤的分期
（一）上皮性卵巢癌
上皮性卵巢癌是发病率最高的卵巢恶性肿瘤，约占卵巢癌的70%以上，占成年女性卵巢癌的90%以上，通常认为是由于卵巢表面不断排卵所致的上皮破裂及修复过程中上皮细胞的增生失控导致恶变而产生，排卵后卵巢表面上皮暴露于促性腺激素、性激素及其他化学物质如炎性介质等，这些因素间的微妙作用可能促成其癌变。卵巢表面为单层生发上皮，起源于胚胎时期覆盖在生殖嵴表面的体腔上皮，该上皮具有多潜能属性，能向恶性转化，也能向苗勒管相关的任何细胞类型分化，如向输卵管内膜上皮分化则产生浆液性癌，向子宫内膜分化产生子宫内膜样癌，向子宫颈黏液上皮分化产生黏液性癌，向富含糖原细胞即像胚胎苗勒上皮又像分泌期子宫内膜腺体分化则产生透明细胞癌，向泌尿道上皮分化则形成移行细胞癌。
1．病理类型
病理学上，卵巢上皮性癌的发病机制可分为两种：一种为具有癌前病变逐级演变过程形成的癌，如腺瘤一交界腺瘤一腺癌，黏液癌、起源于子宫内膜异位症的大多数透明细胞癌、子宫内膜样腺癌及多数高分化的浆液性腺癌均为此型，相对容易早期发现，预后也较好；另一种为无此过渡阶段直接形成的癌，多为分化差的浆液性癌，临床发现晚、预后差，这一型癌可起源于卵巢上皮，但近年来认为其起源于输卵管末端的学说更为流行，不少报道发现卵巢浆液癌与远端输卵管癌共存的情况，且存在相似的p53基因突变；在超过50%的原发性腹膜癌患者中也见到了输卵管黏膜癌或原位癌；在预防性切除双附件的BRCA突变妇女中p53阳性细胞群和上皮内癌在输卵管黏膜的检出率可达30%，而卵巢表面却阴性。分子病理学证据也支持上述二元发病机制学说，分化差的浆液性癌存在典型的p53突变，而分化好的浆液性癌及黏液性癌通常有K-ras基因的突变，子宫内膜癌可见PTEN突变。
卵巢上皮性癌的病理类型主要包括浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、移行上皮癌（勃勒纳瘤）、混合性上皮癌、鳞状细胞癌及未分化癌（详见病理章节），其中浆液性癌（包括腹膜癌）的发病率最高，晚期患者最多；黏液性癌的发病率较低，早期患者多见；而移行上皮癌（勃勒纳瘤）、鳞状细胞癌及未分化癌则相对少见（表6-7）。35岁以前患卵巢上皮性恶性肿瘤者少见。
表6-7 卵巢上皮性癌的病理类型与FIGO分期的关系（1991～2007）
对Ⅰ期卵巢癌的研究显示，浆液性癌只占全部浆液性癌的4%，透明细胞癌占全部透明细胞癌的36%，子宫内膜样癌占53%，黏液性癌占83%，勃勒纳瘤占100%；FIGO1996年的资料也显示IA期癌中黏液性癌的比例最高，ⅢC期癌中浆液性癌的比例最高（表6-8）。说明勃勒纳瘤、黏液性癌、子宫内膜样癌相对容易在早期发现，因此预后也较好；透明细胞癌尽管预后较差，但也有1/3的患者能在早期发现，只要尽努力手术切除干净，预后也还不错；只有卵巢浆液性癌，发生率最高，早期发现率最低，一旦发现即达晚期，预后较差。因此，提高卵巢上皮性癌生存率的关键就在于提高卵巢浆液性癌的早期诊断率及晚期治疗有效率。
表6-8 不同上皮性卵巢癌亚型在ⅠA期、ⅢC期癌中所占比例
2．转移方式
卵巢上皮性癌以腹腔种植转移为主，脱落的癌细胞沿腹腔液循环方向，自右结肠旁转移到右侧膈顶表面，大网膜及腹膜表面均可受累。经腹膜后淋巴途径转移是卵巢上皮性癌转移的另一种方式，经漏斗韧带可转移至肾血管下方淋巴结；经阔韧带可转移至盆壁各组淋巴结；经圆韧带可转移至腹股沟淋巴结（图6-3）。
图6-3 卵巢癌的淋巴转移途径
3．诊断及鉴别诊断
卵巢上皮性癌尤为浆液性癌的早期诊断相对困难，数据显示卵巢上皮性癌的生存率Ⅰ期可达到甚至超过90%，但此期仅有不足20%的患者被诊断；Ⅱ期生存率也可达50%～70%，但也仅有10%的患者在此期被诊断；而Ⅲ期生存率只有15%～25%，Ⅳ期＜5%，但60%～70%的患者在Ⅲ期、10%在Ⅳ期才被诊断，这是导致卵巢浆液性癌预后差的主要原因。造成此种窘境的原因主要为：①早期患者多无症状，一旦出现症状时则疾病多已达晚期，这些症状主要包括持续腹胀、盆腹腔痛、进食下降、易饱、尿频、尿急，即便是出现了这些症状仍有许多患者不会来妇科就诊，而常常先去消化内科、泌尿科等就诊，因为这些症状并不具特异性。疲劳、消化不良、背痛、性交痛、便秘、月经紊乱也可出现在卵巢癌患者，但同样对诊断帮助不大，我们在临床上还见到患者持续治疗顽固性便秘，结果为卵巢癌的患者。②出现点滴妇科症状常来妇科就诊的妇女多为育龄期妇女，而此时期并不是卵巢癌发病的高危人群，妇科检查触到的附件包块常常是功能性卵巢囊肿，而恰恰是在不易到妇科就诊的育龄前及绝经后妇女中触到附件包块才更有可能是卵巢癌。③早期卵巢癌筛查的手段欠缺、敏感性不高。目前每1～2年1次的妇女普查主要是针对子宫颈癌的，所以筛查对象多为育龄期妇女，罕见育龄前、绝经后妇女，尽管许多地方也同时做妇科触诊、B超及CA125的检测，但筛查率远不及子宫颈癌。因此，能够早期发现的卵巢癌多为偶然、侥幸。现阶段符合经济、安全、简单、无创、相对敏感、相对特异的血CA125检测仍被认为是卵巢上皮性肿瘤中最有价值的肿瘤标志物。已经被证明仅有＜1%的非孕妇女CA125水平＞35U/mL，而在上皮性卵巢癌患者中CA125＞35U/mL者达80%～85%，在浆液性卵巢上皮性癌患者中＞85%，黏液性癌中此比例较低。绝经后的妇女若出现无症状的盆腔包块、CA125＞65U/mL，则诊断的敏感性达97%，特异性达78%，而在绝经前的妇女其特异性相对较差，因为CA125的升高还可以出现在妊娠期、子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病、腹腔结核、胰腺炎、肾衰竭、肝炎等情况下，因此，对绝经后伴有CA125升高的妇女应高度重视。在这我还想特别提出的是也主要表现为腹水、盆腔包块、CA125升高的盆腹腔结核，临床上常能见到这种患者误诊为卵巢癌或腹膜癌而手术，但手术除了对结核有诊断作用外，并无其他益处，故临床上应尽量在手术前鉴别，避免手术性诊断（表6-9）。也有不少大样本的前瞻性研究希望通过定期的CA125检测能筛查出早期患者，遗憾的是到目前为止仍没有哪项研究其早期诊断率及患者生存率能明显改善，即便是在有家族遗传性卵巢癌史的妇女或绝经后妇女中。
表6-9 均表现为腹水、包块、CA125升高的盆腹腔结核与卵巢癌、腹膜癌的鉴别
续表
新的肿瘤标志物近年来也不断涌现，已有不少文章对此进行探讨，其基本思路仍是以CA125为核心，加入其他肿瘤标志物及B超进行排列组合，在众多候选标志物中，人附睾蛋白4（HE4）极有望入选。Hellstrom等检测了37例卵巢癌、19例卵巢良性疾病和65例健康对照者的血清HE4及CA125水平，发现血清HE4比CA125能更好地区分卵巢癌患者和正常对照个体；2007年Moore等比较了HE4，CA125，可溶性间皮瘤相关肽、CA72-4，活化素A及抑制素、骨桥蛋白、HER2和表皮生长因子受体9种肿瘤标志物在67例卵巢上皮性癌和166例卵巢良性疾病患者血清中的水平，将其与术后病理进行比较，结果显示，良性肿瘤和卵巢癌患者之间，除HER2外各项肿瘤标志物水平均有显著差异，在特异性同为95%的情况下，就单一标志物而言，HE4诊断卵巢癌的敏感性最高（72．9%）；就组合标志物而言，CA125和HE4联合检测的敏感性最高（76．4%）；而就良性肿瘤与卵巢癌Ⅰ期病变而言，HE4为最佳单用标志物。2008年Moore等分别检测了患有盆腔肿物妇女的血清HE4和CA125的水平，采用Logistic回归分析建立数学模型计算出绝经前、后妇女的卵巢癌风险预测值，结果显示，两者联合检测能成功地预测患有盆腔肿物的妇女当中患卵巢癌的高风险个体，这就为此类患者尽早就诊并引起医务人员重视提供了很好的理论依据。董丽等应用酶联免疫吸附试验方法也检测了30例卵巢恶性肿瘤、45例卵巢良性肿瘤、57例子宫内膜异位症、8例盆腔炎和137例正常妇女血清中HE4和CA125水平，发现单项检测诊断卵巢癌的特异性HE4（正常值0～150pmol/L）优于CA125；两者联合可提高诊断能力；当以150pmol/L为界值点时，诊断卵巢癌的正确率更高；以86pmol/L为界值点时有利于卵巢癌的筛查、降低漏诊率。这样看来，HE4＋CA125±B超的检测模式很有希望成为卵巢癌的筛查方法。
B超也被认为是一种方便、经济的卵巢癌筛查手段，也有许多研究希望通过定期超声检查早期发现卵巢癌患者，但结果同样不甚满意。尽管B超的方式在不断改善，如从腹部B超变为阴道B超，从阴道B超到增加了多普勒血流测定功能的B超，其目的是希望能够更清楚地观察卵巢内部结构及血流情况，以早期诊断卵巢癌，但收效甚微。
CT、MRI、PET-CT对诊断卵巢癌有帮助，但更重要的是在决定手术范围、判断是否有淋巴结转移及卵巢癌复发时的作用更为明显，对于筛查及早期诊断作用甚微。
4．治疗
上皮性卵巢癌的治疗应建立在准确的临床分期及病理亚型、细胞分化的基础上。治疗手段主要包括肿瘤细胞减灭术及化疗，此外生物调节治疗、分子靶向治疗、激素内分泌治疗、放疗及中医中药治疗均可起到一定作用，但无论如何，晚期卵巢癌几乎是难以治愈的，治疗的目标应着眼于提高患者的5年生存率及生存质量上。
（1）早期上皮性卵巢癌的处理。
有4%～25%的盆腹腔探查显示为Ⅰ期上皮性卵巢癌的患者术后病理可见腹膜后有淋巴结转移，这种转移与肿瘤亚型（浆液性、透明细胞性）和细胞分化（低分化）相关，提示我们手术中若患者为低分化浆液性、透明细胞性癌，即使眼观为早期，仍有必要行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫。Vergote等回顾性分析了1500例未做盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫、仅做淋巴结活检的Ⅰ期上皮性卵巢癌患者，其5年生存率仅为83%，无瘤生存率80%。在Ⅰ期上皮性卵巢癌患者中，黏液性癌预后最好，5年无瘤生存率91%，其后依次为内膜样癌82%，浆液性癌76%，透明细胞癌73%和未分化癌62%；在不同分化程度中5年无瘤生存率为高分化癌94%，中分化癌81%，低分化癌61%（图6-4）。
图6-4 无瘤生存率与细胞分化、病理亚型的关系
①分期手术。
分期手术不仅仅是为了手术切除病灶，更重要的是为了获得正确的临床分期，从而为制定相适应的临床治疗方案及判断患者的预后提供可靠依据，因此，分期手术做不做、做得好不好就显得十分重要。有资料显示，专业妇瘤医生与普通妇产科医生或普通外科医生所做的分期手术相比存在明显差别，经检查核实的准确性分别为97%、52%、35%；Young等报道对一组初次手术被认定为Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌的患者进行再次分期手术，结果发现31%的患者分期均上升了，其中77%的患者已达临床Ⅲ期。3项关于Ⅰ期癌的研究也体现出分期手术的重要性。其一，是一组1980～1994年仅行手术治疗（可能为不严格的分期手术后不加任何治疗）的Ⅰ期患者，31%（61/194）的患者中位复发时间为17个月（6个月至15．7年），中位随访时间为54个月，5年无瘤生存率为ⅠA期87%，ⅠB期65%，ⅠC期62%，高分化90%，中分化85%，低分化45%；其二，是一组接受了包括腹膜后淋巴结评价的分期手术的Ⅰ期患者，中位随访时间为4年，结果68例中只有3例疾病进展，其中2例是透明细胞癌（2/16），1例死亡；其三，为一项多中心的研究，入组的为早期、高分化患者共67例，其中只有24例完成了分期手术，结果5年无瘤生存率在完成分期手术组为100%，其余的仅为88%。这3项研究也说明，分期手术对于判断预后、决定是否辅助治疗极其重要。因此，在2010版NCCN指南中要求卵巢癌的手术一定要做分期手术，并且最好由专业妇瘤医生进行，若初次手术不是分期手术也建议最好做二次手术进行仔细分期。具体的初次分期手术原则为：选择纵切口，留取腹腔冲洗液送细胞学检查，完整切除肿瘤及全子宫双附件，全面腹腔探查，切除大网膜，腹膜后淋巴活检并切除可疑淋巴结，随机的腹膜多点活检。
②术后化疗。
对于早期卵巢癌确实经过严格分期手术的ⅠA期、ⅠB期高分化癌，2009年NCCN指南建议仅予观察，不需追加后续治疗；ⅠA期、ⅠB期低分化癌则需行静脉紫杉醇＋卡铂3～6个周期；Ⅰ期、ⅠB期中分化癌则可视患者意愿、肿瘤亚型等给予观察或静脉紫杉醇＋卡铂3～6个周期。ⅠC期患者无论高、中、低分化，均应给予静脉紫杉醇＋卡铂3～6个周期。需要保留生育能力的患者，应在肿瘤确实局限于一侧卵巢的基础上，严格选取组织学亚型为黏液性或内膜样的、细胞分化较好的、对侧卵巢楔形切除标本阴性的患者进行保留，即便如此，仍不能排除复发风险，建议在尽快完成生育任务后再次手术，完成标准的上皮性卵巢癌的分期手术。
化疗与观察或其他治疗相比具有优越性，早期患者用紫杉醇＋卡铂3周期与6周期无明显差异，但6周期有更强的毒性，3～4度中性粒细胞减少为11%vs2%，故提倡用＜6周期方案或将卡铂用量降至≤AUC6；全腹照射没有优势，且不良反应大，仅67%的患者可完成治疗；32P腹腔内放疗也不具有优势，晚期的肠并发症明显（9%），因此，对于早期高危患者仍以给予术后化疗为妥。
（2）交界性肿瘤的处理。
交界性肿瘤（LMP）常含有10%～20%的恶性成分，通常为浆液性或黏液性亚型，但75%～80%可左早期被诊断，即便患者晚期才被诊断，常常进展缓慢。有研究显示，Ⅰ期交界瘤的10年生存率为99%，Ⅱ期98%，Ⅲ期96%，Ⅳ期77%，因此对于Ⅰ～Ⅱ期患者不建议行术后化疗。
手术仍是首选，手术分期原则与卵巢癌相同，由于交界性肿瘤更易出现在年轻妇女中，因此对于是否保留生育能力及卵巢功能，是否给予辅助化疗应更加慎重。有研究显示，为保留生育能力，Ⅰ期交界瘤患者可以仅行肿瘤切除术，尽管可能复发率高，生存率影响不太大，但这样的手术仍以少做为好。Ⅱ期以上者仍推荐行全子宫、双附件及分期手术。
有5%～10%的早期浆液性交界瘤在确诊后的10～15年时会复发，因此有必要长期随访。有研究显示，复发者的病理亚型多为微乳头型，此型更易有浸润性种植，因此强调手术中要仔细寻找、切净病灶。交界瘤细胞生长缓慢，故化疗效果多不理想，但浆液性交界瘤对化疗的反应相对较好，Gershenson等报道了一组转移性浆液性交界瘤初次手术后有明显残瘤者接受术后化疗及二次探查术的情况，结果显示15%（3/20）非浸润性种植及57%（4/7）浸润性种植者对化疗有反应，但对生存率的影响不确定。这样看来，手术就被推荐为非浸润性种植交界瘤的唯一初始治疗，其5年生存率也可达94%～95%，术后化疗则被推荐在浸润性种植患者。超过90%的浆液性交界瘤雌激素受体表达阳性，因此可以应用他莫昔芬、亮丙瑞林和阿那曲唑等治疗。有研究发现，浆液性交界瘤中存在高频度的BRAF突变，针对此突变的靶向药有希望成为浆液性交界瘤的研究方向。
黏液性交界瘤多为Ⅰ期，且绝大多数均为单侧巨大的卵巢包块，双侧者多为对侧转移所致。处理黏液性交界瘤时应常规行阑尾切除术及胃肠道探查，以排除原发性胃肠道肿瘤的可能性。微浸润也可以存在，但无预后意义。Ⅰ期的复发风险极低，无论是肠型还是宫颈内膜型，转移率为0～7%。腹膜假黏液瘤曾被认为是卵巢黏液性交界瘤种植的结果，但现在病理学家更愿相信它是阑尾肿瘤转移所造成的。纯粹的晚期黏液性交界瘤相当少见。
（3）晚期上皮性卵巢癌的处理。
①肿瘤细胞减灭术。
由于晚期上皮性卵巢癌治愈的概率较小，所以晚期上皮性卵巢癌的治疗是以手术为主、结合化疗的综合治疗，手术方式也从早期癌的分期手术变为肿瘤细胞减灭术。在2009年NCCN指南对肿瘤细胞减灭术定义为：在合适的情况下最大程度地减灭肿瘤细胞，使残余肿瘤的最大直径＜1cm，对于≤Ⅲb期的患者还应行双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，对于所有期别患者，为达到满意的肿瘤细胞减灭术，可以考虑进行如下手术：盆腔廓清术，肠切除术，脾切除术，膈面或其他腹膜面肿瘤剥离术。新辅助化疗后中间型肿瘤细胞减灭术是否有益目前仍有争议，但对于估计无法直接手术的或强行直接手术可能弊大于利的晚期患者仍可考虑进行此类治疗，但在美国，直接给予肿瘤细胞减灭术仍是最先考虑的治疗选择。实际上对于晚期上皮性卵巢癌患者而言，要想做到真正的肿瘤细胞减灭几乎是不可能的，这只是临床医生的良好愿望，希望能以手术的方式最大限度地消灭肿瘤。该手术的优点在于减轻患者不适感、减少肿瘤负代谢平衡、改善患者的营养状态、增加患者对化疗的耐受性，更重要的是为手术后的辅助化疗增加了药物敏感性。当肿瘤较大时其中心血供相对较差，这就为静脉化疗药物到达肿瘤内部杀灭肿瘤增加了难度，使得一些肿瘤细胞能够逃离化疗药物的干扰；同时低血供也使得一部分肿瘤细胞生长较慢，处于G0期状态，而这种细胞对化疗药物不敏感。肿瘤细胞减灭术要求残存肿瘤结节尽可能小也有此道理在内。许多临床试验已经证实了这种观点，即残留癌灶越小，术后化疗反应越好，患者的总生存期及无瘤生存期就明显延长，GOG的一项Ⅲ期临床试验比较了两组术后均以顺铂为基础方案的治疗结果显示，无肉眼残存癌灶组其生存期、无瘤间期、二探术阴性比例均明显高于有肉眼残瘤组，中位生存期为39个月vs．17个月；此外，患者的预后也明显与残瘤体积的大小相关，残瘤越大预后越差（图6-5）。Eisenkop等的一个小样本的研究发现，在用CO2激光或氩气刀将腹腔内所有可见病灶均行气化手术后，患者的生存期明显延长，所以，在1994年由国际健康机构召开的卵巢癌专题会议上对卵巢癌肿瘤细胞减灭术给予了这样的评价：这种积极彻底的细胞减灭术作为卵巢癌的最初治疗将提高患者的长期生存机会。当然残存肿瘤的大小也不是左右预后的唯一因素，也有一些试验得出了无相关性的结果，这也提示我们晚期卵巢癌本身就是一个十分复杂的疾病，可能还有许多未知的影响因素尚未发现，需要我们继续努力。
图6-5 初次减瘤术后残瘤大小与生存的关系
②手术后的化疗。
2006年的一项涵盖了198个临床试验、涉及38440个患者的Meta分析显示：最能延长患者生存期的化疗方案是铂＋紫杉类，并且腹腔化疗更好。在美国目前术后化疗采用的标准方案是6个周期静脉紫杉醇＋卡铂。
静脉化疗：自从铂制剂问世以来，铂在卵巢癌治疗中即起到了举足轻重的作用，已成为一线卵巢癌化疗方案组合中的基本用药，但方案中应用顺铂还是卡铂、在推荐范围内的剂量是越大越好还是越小越好，大量临床研究并未发现差异，只是推荐在进行腹腔化疗时仍以顺铂作为标准治疗用药为好，目前推荐的顺铂剂量为50～75mg/m2，卡铂AUC5～7．5，每3周用药，超过此剂量时弊大于利，试验证明，超大剂量的铂类应用并无益处，反而增加了需要骨髓造血于细胞支持治疗带来的麻烦。奥沙利铂，作为第三代铂制剂，临床前资料显示出其对顺铂耐药的某些细胞系可能对奥沙利铂敏感，但有限的临床资料显示该作用并不十分满意。在一项一线卵巢癌用药的临床试验中，奥沙利铂十环磷酰胺与顺铂十环磷酰胺比较，其优势无明显差异。
自20世纪80年代起，大量研究显示出单药紫杉醇对于铂类耐药的卵巢癌具有明显作用；GOG132试验还证明两药（紫杉醇135mg/m2＋顺铂75mg/m2）组合后在生存优势不降低的前提下与单药顺铂100mg/m2相比，具有降低毒性的作用；GOG111，OV-10证明了紫杉类联合铂类在卵巢癌治疗中与同时代的其他化疗方案比较（顺铂＋环磷酰胺等）具有明显优越性，自此，基本确定了紫杉醇联合铂类作为卵巢癌一线化疗方案的地位，目前紫杉类与铂的联合方案已被认为是卵巢癌一线化疗的金标准。紫杉醇的用量同样以适量为宜，推荐剂量为135～175mg/m2，每3周用药，过量容易导致较强的骨髓抑制及神经毒性。有研究显示，250mg/m2紫杉醇＋粒细胞集落刺激因子与175mg/m2紫杉醇相比，可能具有更高的反应率（36%vs．27%），但总生存率及无瘤生存率无差异，反而带来了更强的骨髓抑制和消化道毒性。不少文献中提及紫杉醇3h，24h，96h输入问题（GOG162），研究显示，延长输入时间从总生存率、无瘤生存率上未见差异，可能减少了急性过敏反应、部分减轻了神经毒性，但骨髓抑制可能加重，临床应用时可酌情侧重。SGCTG还比较了另一种紫杉类药物——多西他赛与紫杉醇的不同，结果发现，用75mg/m2的多西他赛＋卡铂AUC5与175mg/m2紫杉醇＋卡铂AUC5相比较，其2年总生存率及无瘤生存率均无差异，多西他赛组有更低的神经毒性（11%vs．30%≥Ⅱ度神经毒）和更高的骨髓抑制（11vs．3）。蛋白结合的纳米颗粒紫杉醇（ABI-007，abraxane）也已上市，但尚缺乏在卵巢癌的一线用药经验。近年来，紫杉醇周疗也逐渐兴起，其用量限制在每周60～80mg/m2，周疗最大的优点即在于降低毒性，尤其是脱发，紫杉醇周疗在一线化疗中的作用还有待于进一步研究。在2010年美国ASCO会议上报告一项脂质体多柔比星＋卡铂方案与经典方案紫杉醇＋卡铂比较（MITO2）的初步结果，并未显示出脂质体多柔比星＋卡铂方案对初治晚期卵巢癌患者的无进展生存优势，两种方案生存质量无明显差异，不良事件表现有所不同，因此，作者认为目前紫杉醇＋卡铂方案仍是晚期卵巢癌初治的标准方案，但脂质体多柔比星＋卡铂方案可以作为一线治疗选择之一。
在上述两药方案基础上加入第三种药是否可提高疗效，随机对照研究显示结果是否定的。托泊替康在单药反应率中被认为不亚于紫杉醇（20．5%vs．13．2%），更可贵的是它与紫杉类无交叉耐药，因此，在第三种药选择时，自然考虑到加入托泊替康，但研究显示，在紫杉醇＋铂类方案中加入托泊替康1mg/m2，第1～3天，每21天重复，并未出现疗效提高，反而增加了贫血发生率，甚至需要输血。GOG182也显示，在紫杉醇＋铂类方案中再加入吉西他滨、脂质体多柔比星或托洎替康其中之一无任何意义。加入细胞毒化疗药未见效果，近来人们又把目光集中到分子靶向药物上，首先想到的是抗血管内皮生长因子的单克隆抗体——贝伐单抗，由于其在复发性卵巢癌中单药有效率达15%～20%，在治疗结肠癌及肺癌中与化疗方案组合也改善了生存状况，因此，GOG218首先考虑在紫杉醇＋卡铂方案中加入贝伐单抗，在2010年美国ASCO会议上已报告了初步结果，紫杉醇＋卡铂方案加入贝伐单抗同时化疗并继续以贝伐单抗单药维持治疗16个周期与单纯紫杉醇＋卡铂方案或仅化疗时同期加入贝伐单抗到紫杉醇＋卡铂方案而不维持治疗相比，显著提高了PFS，而后两种方案相比无优势，生存数据分析尚不成熟，治疗方案可耐受，不良事件与前期报道一致。因此，贝伐单抗是第一个在晚期卵巢癌患者中显示出临床获益的抗血管生成靶向药物，紫杉醇＋卡铂方案加入贝伐单抗同时化疗并继续以贝伐单抗单药维持治疗16个周期的治疗方案被认为有可能成为晚期一线化疗的初始治疗选择。
腹腔化疗：大量研究表明，在满意减瘤的患者中应用腹腔化疗较静脉化疗具有明显优越性。其理论基础在于：第一，如前所述，卵巢上皮性癌是一种主要局限于腹腔的癌病，转移主要是沿腹膜表面的种植转移及所引流范围的淋巴结转移，因此，腹腔化疗即可直接作用于癌灶，又可经腹膜淋巴管引流吸收药物使淋巴结也产生高药物浓度；第二，试验表明腹腔化疗药物可直接穿透肿瘤表面1～2mm并形成明显高的药物浓度，但肿瘤中心的药物浓度较低，因此，手术中当我们把种植肿瘤尽量减积至直径＜5mm左右时，就有了腹腔化疗的可行性及有效性；第三，较静脉用药相比，腹腔用药具有更高的腹腔药物浓度及更长的组织接触时间，分子量越大、水溶性越低的药物就越可长时间保留于腹腔，这就增加了药物在腹腔的有效性，同时减慢了药物吸收入血时间，降低了药物毒性。常用于腹腔化疗的药物有顺铂、卡铂、托泊替康和紫杉醇。顺铂在腹腔内有10～20倍、卡铂有17倍的药理学浓度优势，而紫杉醇可以达到1000倍的药理学浓度优势，其腹腔内有效药物水平浓度可持续1周，血液中药物浓度低，但因用药后产生腹痛，大大限制了临床应用。临床大样本研究很好地支持了理论基础。在一项涵盖了8个临床试验的Meta分析中显示，平均死亡风险下降了21．6%，中位总生存期增加了12个月。基于上述理由，2006年，美国NCI推荐腹腔化疗用于满意减瘤的卵巢癌患者。
尽管腹腔化疗具有明显优越性，但在美国目前并没有被广泛应用，其主要原因在于：第一，腹腔化疗的技术要求高、需要住院、费用增加、留置化疗管增加了患者的不方便及化疗管堵塞、腹腔感染、腹腔粘连的机会。在Amstrong试验中，也只有42%的患者完成了6个周期的腹腔化疗，也有报道肾衰竭时应用的腹膜透析液有减少粘连作用。第二，目前腹腔化疗多用顺铂，但在静脉化疗方案中更倾向于卡铂与紫杉醇组合，卡铂不需水化，给药更方便，毒性更低，但临床上相对缺乏大样本研究的支持。
延长化疗及巩固维持化疗：尽管大多数患者经过一线化疗后疾病获得完全缓解，但其中大部分仍将复发，因此即产生了延长治疗或巩固维持治疗的想法，但遗憾的是，到目前为止仍没有一项临床研究显示出其生存优势。3个小的随机临床试验显示，延长化疗周期作为巩固维持治疗未见生存优势，反而增加了化疗毒性；希望通过第3种化疗药作为巩固治疗用药的尝试也以否定性结论而结束。在此类临床试验中唯一出现有意义结论的研究就是SWOG/GOG178进行的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者（n＝222）经初次PT化疗获得临床完全缓解后，继续接受每4周1次的紫杉醇单药175mg/m23或12个疗程作为巩固治疗的比较。结果显示，3个疗程组mPFS＝21个月，12个疗程组mPFS＝28个月（P＝0．0023），总体生存没有显著差异，但可以改善CA125基线水平较低的那部分患者的生存。受此试验鼓舞，GOG又准备扩大样本继续试验，考虑到化疗药物的毒性累积，方案略有变动，将紫杉醇用量降为135mg/m2，4周1次，共12次，我们期待着最终结果。
也有一些研究考虑到化疗药物的毒性累积问题而放弃用细胞毒药物作为巩固用药，采用非细胞毒药物进行巩固，结果显示，无论是大剂量的干扰素、抗CA125单抗、放射免疫结合物，还是基质金属蛋白酶抑制药，均未显示出生存优势。最近由EORTC进行的应用EGFR酪氨酸激酶抑制药——厄罗替尼和抗VEGF单抗靶向药物作为巩固治疗用药的试验也正在进行中。
（4）特殊类型上皮性卵巢癌的化疗。
在长久的临床实践中人们发现，同样的一线化疗方案对于不同亚型的上皮性卵巢癌的治疗效果存在明显不同，明显感觉到浆液性癌对一线化疗的敏感性高于透明细胞癌及黏液性癌，一项GOG涵盖了1976～1982年对晚期上皮性卵巢癌经一线化疗后的二探术情况的综述显示，所有透明细胞癌及黏液性癌均为阳性，因此有必要额外讨论一下。
①透明细胞癌。
此癌在美国少见，而在日本相对多见，几乎可占上皮性卵巢癌的20%并且以早期多见，Ⅰ期可达39%。与其他上皮性癌相比，早期透明细胞癌似乎复发风险更高，一线化疗常表现出对铂类反应不佳。Goff等报道一组均为Ⅲ期上皮性卵巢癌经初次铂类化疗后的随访结果，肿瘤出现进展者浆液性癌组为29%，而透明细胞癌组达52%；Hellenic肿瘤协作组总结了1987～2003年共35例晚期透明细胞癌的化疗效果，结果显示，化疗反应率45%，中位生存期25．1个月，而同期的浆液性癌化疗反应率达81%，中位生存期49．1个月；Sugiyama等报道的一组透明细胞癌患者对一线铂类化疗的反应率只有11%；来自M．D．Anderson的一份对复发性卵巢透明细胞癌的治疗结果显示：曾经铂敏感的22例中只有2例（9%）对卡铂＋紫杉醇方案有部分反应。上述资料提醒我们，对透明细胞癌而言铂类可能不是最好的化疗选择，这可能与透明细胞癌富含糖原、细胞增生相对较慢导致的化疗不敏感有关。一项体外研究显示紫杉醇、伊立替康对5个透明细胞癌株中的3个有效，而顺铂仅对1株有效。Shimizu等报道采用伊立替康及丝裂霉素对铂耐药的透明细胞癌、黏液性癌化疗，反应率达52%；也有作者建议加入紫杉类药物可能反应率更高。另外，不少报道中发现透明细胞癌容易发生血栓。进一步的分子水平研究发现透明细胞癌细胞中肝细胞核因子-1β（HNF-1β）、ABCF2（属于ATP结合域基因超家族）的含量较高，尤其在对化疗无反应者中表达更高，这些结果高度提示卵巢透明细胞癌应被归为不同于其他上皮性卵巢癌的范畴，可能与起源于子宫内膜的、肾的透明细胞癌相似。
②黏液性癌。
早期黏液性癌通常分化好，预后好，而晚期黏液性癌不常见，通常化疗反应差，预后差。一项关于Ⅲ～Ⅳ期黏液性癌的研究发现对一线铂为基础的化疗方案反应率为26%，仅1例完全反应，63%疾病进展；而非黏液性上皮癌对一线铂为基础的化疗方案反应率为65%（P＝0．009），中位总生存期为12个月vs37个月（P＜0．001），说明黏液性癌对上皮性卵巢癌的一线化疗方案也不敏感，可能借鉴胃肠肿瘤的化疗方案更为合理。
③原发性腹膜癌。
浆液性癌可以在卵巢、输卵管表现不明显（小卵巢综合征）或是以往已经切除了双附件，而在腹膜上表现为弥漫性的腹膜癌病，这种情况即被称作原发性腹膜浆液癌（PPSC），约有18%的PPSC被当作卵巢癌而手术。与卵巢浆液性癌一样，多数患者CA125也会增高且组织学表现也一致，可以是相同因素作用于卵巢上皮或腹膜表面所致。PPSC以往常被误以为是腹膜间皮瘤（PMM），但腹膜间皮瘤可表达间皮标志物如calretinin及CK5/6，而在PPSC中很少表达；CA125，S-100则在PPSC中常见，在腹膜间皮瘤中罕见表达。携带BRCA1基因突变的妇女同样增加PPSC的风险，但在预防性切除附件后的风险不清楚，估计仍有1%～10%。
原发性腹膜癌被GOG定义如下：一是卵巢正常大小或良性增大；二是无卵巢受累或仅限于卵巢表面和（或）卵巢皮质浅层受累，若有癌结节侵入卵巢皮质，则范围不超过5mm×5mm；三是组织类型为浆液性；四是卵巢外病灶体积明显超过卵巢本身。以往认为原发性浆液性腹膜癌少见，但近年来的研究表明，其发病率远远超出想象。在最近的一项大样本研究中发现，22%的腹膜浆液性癌病患者均符合原发性腹膜浆液性癌的诊断标准，若将仅有5～6mm的癌结节浸润卵巢的患者列于此诊断之外似乎显得GOG标准过于严格，因为很有可能是原发性腹膜浆液性癌的多结节生长方式致癌种植到卵巢表面而形成。
与原发性腹膜浆液性癌生长表现形式相似的恶性肿瘤除了腹膜间皮瘤外，还有胃肠道肿瘤腹膜转移（PCGT），包括原发性上皮性卵巢癌（PEOC）在内的这4种肿瘤在病理组织的免疫组化表达上存在不同，可用以鉴别。
GOG的临床试验显示，PPSC的总生存期及无瘤生存间期与卵巢浆液性癌无差异，治疗方案可按Ⅲ期卵巢浆液性癌处理，因此，PPSC也可入组晚期卵巢癌的临床试验。非浆液性腹膜原发癌，如黏液性癌、内膜样癌也可遇到，但较罕见，治疗及生存情况尚不清楚。
④输卵管癌。
输卵管癌多为浆液性乳头状腺癌，但也可见到黏液性、子宫内膜样等与卵巢上皮性癌分类一致的各种亚型。输卵管癌多起源于壶腹部或漏斗部，肿瘤直径多不超过3cm，外观常见输卵管扩张、扭曲变形、远端闭塞，双侧受累者5%～30%。近年来在家族遗传性卵巢癌BRCA1/2基因突变的患者进行双附件预防性切除的标本连续切片中发现，部分患者存在输卵管原位癌或微浸润癌但外观正常，提示以往认为BRCA1/2基因突变的家族遗传性卵巢癌可能来源于输卵管。输卵管癌可伴有26%～89%的HER2/neu，60%～83%突变型p53及61%的C-myc基因过表达，而较少见雌激素受体表达。常能见到输卵管癌与输卵管炎共存的情况，但输卵管炎并不是输卵管癌的致癌因素，因为一是输卵管炎常双侧发生，而输卵管癌对侧输卵管常无输卵管炎；二是输卵管癌多发生于绝经后，此时患者很少产生输卵管炎，因此输卵管炎很有可能是输卵管癌由于远端闭塞，癌分泌液刺激的结果。
输卵管癌的转移方式与卵巢上皮性癌基本相同，常常累及腹膜、大网膜、肠管及卵巢。某些研究发现超过50%的复发患者可出现腹腔外转移，最常见的部位为肝、肺、胸膜、阴道、肾、脑。盆腔或腹主动脉淋巴结受累率初次手术时达10%～30%，复发者中达1/3，尸检中达75%。输卵管癌的预后与肿瘤浸润深度、脉管浸润、细胞分化程度极其相关，有研究发现，输卵管癌患者的5年生存率在病灶局限于黏膜内者可达91%，侵入黏膜下层者达53%，穿通浆膜者不足25%；早期输卵管癌中若有脉管浸润则5年生存率明显下降（29%vs83%）。
输卵管癌的分期是1992年FIGO正式建立的，1999年Alvarado-Cabrero等根据仔细的病理检查与预后的相关性，推出了修正的FIGO手术病理分期，具体如下表6-10。
表6-10 修正的FIGO手术病分期（1999）
有关晚期输卵管癌化疗的研究报道相对较少，但通常仍采用与晚期卵巢上皮性癌相似的治疗方案，其预后也与同亚型卵巢癌相似，故在NCCN卵巢癌治疗指南中，将其与卵巢上皮性癌一同叙述，许多有关卵巢癌的Ⅲ期临床试验也将其纳入其中。(https://www.daowen.com)
⑤卵巢癌肉瘤（OCS）。
也称恶性混合性苗勒瘤或恶性中胚叶混合瘤（MMMT），是临床极为罕见但恶性程度很高的一类肿瘤，因组织中含癌和肉瘤两种恶性成分而得名。卵巢癌肉瘤属于恶性苗勒管混合瘤的亚型，原发于卵巢者罕见，多发生于子宫和阴道，极少发生在宫颈，根据其组织学结构可分为同源性与异源性两种。同源性者腺癌成分为乳头状癌、宫内膜样癌、鳞状细胞癌、透明细胞癌乃至未分化癌，肉瘤组织成分为纤维肉瘤、平滑肌肉瘤；异源性者除上述组织改变外，还可有软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤等成分。WHO将其划分为卵巢上皮性恶性肿瘤的一个亚型，但该肿瘤有完全不同于卵巢上皮性癌的病理学表现和组织学来源，在临床上该肿瘤也表现出较卵巢上皮性癌更高的恶性程度、更低的化疗反应率和更差的预后，是一种罕见的侵袭性强、进展快的高度恶性肿瘤，多见于绝经后，平均发病年龄60岁左右，平均生存期7个月左右，64%的患者1年内死亡，其生物学行为与分化最差的卵巢上皮性癌相似，易早期广泛播散种植到盆腹腔脏器，故诊断时多为晚期，给理想的肿瘤细胞减灭术带来困难。对OCS目前尚无切实有效的化疗方案，放疗对OCS的疗效不肯定，经过全面的分期手术确认为Ⅰ期者术后也必须加化疗，化疗方案尚无特别推荐，目前尚无数据表明何种方案最佳，但以铂类为基础的化疗似乎优于其他化疗药物，还可以考虑以异环磷酰胺为主的化疗方案，有病理学家认为，Ⅱ～Ⅳ期的癌肉瘤是一种危险性很高、分化很差的上皮性卵巢癌，因此其化疗方案也可采用上皮性卵巢癌的方案进行。
（5）化疗后的全腹放疗（cWAR）。
对于低肿瘤负荷的Ⅲ期卵巢癌患者，全腹腔放疗已不再作为初次治疗或巩固治疗的治疗选择。几乎没有随机对照研究显示cWAR能够对手术后及术后化疗后残留的小癌灶具有治愈性，相关的研究多是小样本非随机的，因此结论也各不相同，有些认为能延长无瘤间期及总生存期，有些则认为没有意义，但共性存在的问题是10%左右的患者会出现严重的肠并发症，比如需要外科手术治疗的肠梗阻、肠瘘，甚至与肠并发症相关的死亡等。因此，在2009年NCCN指南中cWAR未进行推崇。
（6）二次开腹探查术或腹腔镜探查术。
二次探查术最早起源于20世纪60年代，当时是作为一种判断是否应该停止烷化剂化疗的手段而产生的。至20世纪70年代，肿瘤减灭术及铂为基础的化疗被广泛应用后，将近50%的患者化疗后临床检查不能发现肿瘤，但确实有许多患者仍有隐匿性肿瘤存在，这些残存的隐匿性肿瘤经影像学检查（CT，MRI，PET）或留取腹腔穿刺冲洗液找癌细胞的方法检查阳性率均有限，甚至CA125水平正常、患者临床完全缓解时，二次探查术中仍可发现病灶，故二次探查术仍然盛行。早些年发表的有关文章显示，即便临床完全缓解，但二探术中仍能发现约55%的患者残存癌灶，这就表明在当时情况下，采用非创伤性手段没有能力发现持续性隐匿性病灶。但二次开腹探查术毕竟是一个创伤性的诊断过程，不但费用贵、住院时间长、患者痛苦，而且也容易产生手术并发症。直至20世纪80年代后，出现了腹腔镜进行二次探查的报道，认为腹腔镜具有微创、视野更清楚、住院时间短、住院费用更少等优点，但实际结果却不尽如人意，原因在于，其一，肠穿孔等并发症发生率相对较高，使得有10%～15%的患者不得不改为开腹手术；其二，腹腔镜探查阴性时，仍有55%的患者经开腹证实为阳性，因此，开腹二次探查术仍未被取代。二探术中发现大块残留癌灶仍提示预后差，将近80%的患者会在二探术后3年内死亡，而只在显微镜下有阳性发现的二探术患者，其2年及5年生存率分别为96%，71%。但二探术的初衷并非为了判断预后，而是希望其能指导化疗、改善预后，但研究发现无论是二探同时切除阳性病灶，还是二探阳性者继续化疗，统计学处理显示均不能改善预后，甚至还增加了患者的手术痛苦，因此，至20世纪80年代末起，大多数妇瘤专家不再考虑为一线治疗完全缓解的患者进行二次探查术。
（7）血清CA125水平与卵巢癌的治疗。
血清CA125水平通常可反应肿瘤的负荷量，手术后高水平的CA125可能提示肿瘤未切净或者预后较差，也有作者发现在完成初次化疗后CA125≤12U/mL的患者其预后明显好于CA125＞12U/mL的患者（OS：5．8年vs3．7年；PFS：2．8年vs1．7年）。术后CA125水平同样可指导化疗方案的修正，若CA125水平随化疗疗程而逐步下降则应继续原方案；若CA125水平随化疗疗程不降反升则应更改方案，并不是一定要一成不变地完成事先设定好的方案及疗程。目前已被认定，卵巢癌患者的CA125水平经化疗曾降至正常后又持续升高可视为肿瘤进展；在结束化疗CA125水平正常者中仍有约50%的患者可在二探术中发现持续存在的镜下或肉眼病灶；CA125水平异常者中即使二探未能证实肿瘤残存，至少也有95%的病例确实有癌残留。
在一线治疗结束后随访期间，是否CA125出现升高即开始二线化疗尚有争议。一种观点认为，越早开始化疗肿瘤的负荷量越小，可能效果越好，但另一种观点认为二线化疗几乎不具有治愈性，一旦开始二线化疗常常意味着该患者在有限的生存期内将很难脱离化疗。欧洲医学研究会议上（OV-05）和欧洲癌症研究及治疗机构（EORTC55955）在2009年美国ASCO会议上曾报道一项Ⅲ期临床试验，认为CA125一升高即开始化疗与出现症状或体征再开始化疗其生存率无统计学差异，从CA125水平升高到出现临床复发的中位时间为2～6个月，早化疗使得患者二线化疗平均提早了4．8个月，并且生存质量无改善。因此，2009年美国NCCN指南明确规定：当CA125出现升高时，对从未接受过化疗的患者，立即进行适当的临床影像学检查（MRI或PET-CT等），有明确病灶则按新诊断病例给予肿瘤细胞减灭术；对曾经接受过化疗的患者，再次接受化疗的时机尚无一致意见，由于他莫昔芬和其他一些抗激素类药物对于铂化疗后肿瘤进展的患者有确切的缓解作用，故推荐在仅有CA125升高的患者应用，其他备选方案包括参加临床试验、观察直至临床出现症状或按照复发肿瘤立即治疗。另外，GOG也在进行一项他莫昔芬和沙利度胺在仅有CA125升高的患者中的比较，不久将有结果。
（8）持续性及复发性卵巢上皮性癌的治疗。
卵巢上皮性癌经一线治疗后复发的概率为：Ⅰ～Ⅱ期患者：100%可临床缓解，20%～25%将复发；满意减瘤的Ⅲ期患者：90%可临床缓解，75%将复发；不满意减瘤的Ⅲ～Ⅳ期患者：50%可临床缓解，≥90%的病例将复发。这就使复发性卵巢上皮性癌的治疗面临极大的挑战。一旦复发，治愈肿瘤的可能性微乎其微，所以二线治疗时需要全面评价、仔细考虑如下问题。①复发的范围和类型（局部/广泛？结节型/盔甲型？膈顶、肠系膜根、肝肾实质/其他？）以决定是否手术；②前次治疗情况（初次减瘤情况，化疗方案及停药时间）以决定化疗方案；③前次治疗的毒副作用（药物的累积毒副作用能否允许另一种不同方案的全身化疗）以权衡机体的承受力，必要时应考虑姑息治疗，尽量保证生活质量；④准备给患者应用的药物特性及代谢机制（即经肝或经肾代谢；骨髓抑制如何），以减少患者的不良反应。此时的治疗目标应放在尽可能地延长生命及改善生活质量上，甚至要照顾到患者的经济承受能力，因此，我们需要考虑的就不仅仅是药物反应率、无进展生存期、总生存期，更应该考虑患者的生存质量及药物的毒副作用。2009年NCCN卵巢癌诊治指南中将复发性卵巢癌分为铂敏感型（治疗达到完全缓解后距前次化疗停止时间间隔≥12个月）、铂部分敏感型（治疗达到完全缓解后距前次化疗停止时间间隔6～12个月）、铂耐药型（初次治疗后未达到完全缓解——铂类原发耐药，也称持续性卵巢癌/治疗达到完全缓解后距前次化疗停止时间间隔＜6个月——铂类继发耐药）3种，并分别给予了治疗建议，但这仍不能满足复杂的、诡异的复发性卵巢上皮性癌的治疗需要，尤为预后极差的铂耐药型卵巢上皮性癌的治疗，该型对其他细胞毒化疗药物也易产生耐药。因此，对于复发性卵巢上皮性癌的治疗几乎没有绝对的标准可循，对于每一个患者而言，强调个性化治疗、充分考虑患者的意愿、化疗的有效性、药物的毒性累积、给药的方便程度、患者的经济承受力等多方面因素，甚至推荐患者进入临床试验，采用多手段、多方面的治疗以充分发挥每种治疗之长，尽量回避每种治疗之短，可能不失为现阶段的最佳治疗。主要手段有：控制性化疗、临床试验、指征性手术、生物靶向治疗、姑息性放疗、对症、支持治疗。
①细胞毒性药物治疗（控制性化疗）。
总的来说，复发性卵巢癌化疗的基本原则是：第一，对于铂类敏感的复发癌患者，尽管可能对许多化疗药均敏感，但大多数研究均建议此时还是以含铂类方案为最佳，因为铂类仍然是最具活性的单药制剂；第二，对于铂类敏感的复发癌患者，采用铂为基础的联合化疗无论是反应率还是无进展生存期都要好于单药铂类，但在铂类耐药的复发患者中，联合化疗未显示出优越性；第三，铂类耐药的复发患者对于二线化疗的单药反应率并不高，可能只有紫杉醇类能保持20%以上的反应率；第四，在决策治疗方案或准备选择姑息治疗时必须要考虑药物的有效性、毒性以及患者是否方便。
铂敏感型复发的用药：主张两药联合治疗，尤其推崇卡铂联合紫杉醇化疗，其反应率可达70%～90%，大量研究还显示，对于铂类敏感的复发癌患者，采用铂为基础的联合化疗无论是反应率还是无进展生存期都要好于单药铂类。在ICON4/AGO-OVAR-2．2试验中还显示，铂类联合紫杉醇化疗与单药铂类相比具有5个月的中位生存优势（29个月vs．24个月）；2007年的一项报道显示，奥沙利铂联合多西他赛方案对复发患者有效率达67%。在AGO-OVAR-2．5试验中将吉西他滨联合卡铂与单药卡铂进行了比较，尽管显示中位无进展生存期为8．6个月vs．5．8个月（P＝0．0031），但总生存无优势，并且3～4度骨髓抑制在吉西他滨联合卡铂组明显高于卡铂组（贫血：27%vs．8%；中性粒细胞减少：70%vs．12%；血小板减少：35%vs．11%，P＜0．001）因此，吉西他滨联合卡铂方案并不推崇。在GCIG CALYPSO（2009ASCO abs＃5509）试验中比较了脂质体多柔比星联合卡铂与紫杉醇＋卡铂方案，结果显示，脂质体多柔比星联合卡铂不劣于甚至在无进展生存上显著优于紫杉醇＋卡铂，并且降低复发风险18%（P＝0．005），故脂质体多柔比星联合卡铂方案可作为敏感型复发的方案之一。GOG182-ICON5试验试图以增加第三个细胞毒药物来发现更有效的组合，结果显示，在紫杉醇联合卡铂方案上，加入任何第三种药均无益。
铂耐药型复发的用药：在铂已耐药的患者中，大多数药物的单药反应率只有10%左右，中位无进展生存期3～4个月，中位总生存期9～12个月，但联合用药不但未见优势，反而增加毒副作用，故原则上主张单药应用。可应用的单药有：脂质体多柔比星、托泊替康、六甲蜜胺、多西他赛、口服依托泊苷、卡培他滨、伊立替康、培美曲塞、异环磷酰胺、紫杉醇周疗、美法仑、环磷酰胺、长春瑞滨等。1997年，tenBokkelHuinink等将托泊替康（1．5mg/（m2·d），第1～5天连续给药，每21天重复）与紫杉醇（175mg/m2，每21天重复）进行比较，结果在铂耐药者中反应率为13%vs．7%，中位无进展生存期为23周vs．14周，中位总生存期为61周vs．43周，但25%的托泊替康组患者出现中性粒细胞减少性发热，25%的患者出现4度血小板减少，故托泊替康3周疗法的应用受到限制。2002年，O’Byrne等将脂质体多桑比星与紫杉醇进行了比较，结果显示无明显差异。2001年，Gordon对脂质体多柔比星和拓扑替康进行了比较，结果显示无明显差异。2007年，Mutch等对脂质体多柔比星（50mg/m2，每28天重复）与吉西他滨（1000mg/m2，第1天、第8天给药，每21天重复）进行了比较，结果无明显差异，仅在不良反应方面脂质体多柔比星组的黏膜炎（16%）及手足口综合征（20%）相对明显，吉西他滨组的3～4度的中性粒细胞减少更为明显（38%）。考虑到用药方便、经济及相对有效性，其他可用于铂耐药的二线药物还有口服六甲蜜胺、口服依托泊苷、紫杉醇及拓扑替康周疗。紫杉类，在一线用过紫杉及铂类又出现铂耐药型复发的卵巢癌患者中，仍能显示出20%～30%的反应率，因此二线用药时仍可首选，研究显示，将多西他赛及紫杉醇改为周疗能明显减少骨髓抑制；拓扑替康是拓扑异构酶工的抑制药，也是FDA批准的复发性卵巢癌用药，在铂耐药患者中其有效性不亚于甚至好于紫杉醇或脂质体多柔比星，但其3周疗法骨髓抑制的不良作用明显限制了它的应用。2009年，在美国ASCO年会上报道了托泊替康周疗（4mg/m2，第1天、第8天、第15天给药，每28天重复）对比传统的3周疗法（1．25mg/m2，第1～5天连续给药，每21天重复）对耐药复发卵巢癌的随机多中心研究（TOWER），结果显示，在不影响疗效的前提下，血液学毒性明显降低，有统计学意义，非血液学毒性相似，此研究提示我们在对铂耐药的复发性卵巢癌患者治疗时，可以优先考虑紫杉醇、拓扑替康周疗方法。在2010年美国ASCO会议上报道了一项用EC-145＋脂质体多柔比星与单药脂质体多柔比星比较治疗铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床试验（EC-FV-04）的中期结果，EC-145是叶酸与去乙酰长春碱（DAVLBH）的结合物，EC-145与叶酸受体（FR）特异性结合，而叶酸受体过表达于90%的卵巢癌患者中，通过细胞胞饮作用，EC-145将DAVLBH运送至细胞内，体外研究显示，其抗肿瘤活性与脂质体多柔比星有协同作用，动物实验中耐受性良好，研究结果显示，EC145联合脂质体多柔比星与单药脂质体多柔比星相比，无进展生存期提高了2倍，多数患者对EC145联合脂质体多柔比星方案耐受性良好，目前该研究入组已结束，2011年初将发表最终研究结果。
铂部分敏感型复发的用药：对于此部分患者强调个性化治疗，具体方案可结合患者情况倾向于敏感型复发或耐药型复发。
二线用药时仍需注意，对复发性卵巢癌：第一，目前尚无特别值得推荐的化疗单药，可权衡患者及药物的不良反应进行选择，体外药敏不推荐。第二，无论患者的初次化疗方案为何，每2～4周期化疗后均应进行临床评估，判断患者是否从中获益，若经过连续2种以上不同化疗方案治疗而没有持续性临床获益的患者，再增加化疗也不会获益。此时应该根据患者个体情况，决定是否改用支持治疗、附加治疗或临床研究。
②非细胞毒性药物治疗（激素、生物靶向治疗）。
激素治疗：激素治疗卵巢癌的基础在于卵巢是一个内分泌器官，有证据显示内分泌因素在卵巢癌致癌中起到作用，卵巢癌细胞频繁表达激素受体，如GnRH受体、FSH受体、LH受体、ER及PR，超过90%的浆液性交界瘤其ER阳性，因此卵巢癌可能具有激素相关性。在性激素中，FSH，雌激素、雄激素可能是肿瘤刺激因子，GnRHa及黄体酮（P）、雌激素受体调节药——他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制药（AI）可能是肿瘤对抗因子。尽管激素治疗复发性卵巢癌的反应率在10%范围内，但因其毒副作用极少，在二线治疗中仍有一定地位。主要应用的药物有：GnRH类似物（亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林）及GnRH抗拮药（西曲瑞克）；芳香化酶抑制药（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）；选择性雌激素受体调节药（TAM）；孕酮及激素（米非司酮）等。
TAM是选择性雌激素受体调节药，在一些组织中能拮抗雌激素受体，从而达到抗肿瘤作用。一项涵盖了18个临床试验648个患者应用TAM的综述显示，晚期卵巢上皮性癌患者的总体反应率为13%；另一项GOGⅡ期临床研究的（n＝102）结果显示，在肿瘤复发化疗耐药或持续的患者中服用TAM20mg，2/d，有显著疗效，顺铂敏感患者中（n＝20）3例有效，1例完全缓解，反应率为15%；顺铂耐药患者中（n＝77）10例有效，5例完全缓解，反应率为13%。还有研究显示，大约80%的卵巢癌患者的癌组织均表达GnRH受体，一项涵盖了12个研究的分析显示，对于复发性卵巢癌GnRHa治疗的反应率为5．7%（21/369），疾病稳定率21%（77/369），并有1例完全缓解；另一项研究显示，FSH受体、LH受体在高分化卵巢癌中较低分化癌表达更高，在GnRHa用于铂耐药患者中显示6例高分化癌中部分缓解3例，疾病稳定2例，而12例中、低分化癌中部分缓解1例，疾病稳定0例；西曲瑞克部分缓解率为18%（3/17），疾病稳定35%（6/17）；GnRHa联合TAM的反应率3．8%（1/26），部分缓解率7．7%（2/26），疾病稳定率38．5%（10/26）。
卵巢癌组织中芳香化酶表达率为33%～81%，绝经后妇女雌激素的主要来源是皮肤及皮下脂肪中的雄烯二酮经芳香化酶转化形成。一项涵盖5个研究（n＝366）的关于AI用于复发性上皮性卵巢癌患者的结果显示，来曲唑的反应率0～37．5%，疾病稳定率20%～42%；阿那曲唑的部分缓解率1．9%，疾病稳定率42%（n＝57）；阿那曲唑＋EGFR抑制药完全缓解率4．3%，疾病稳定率60．9%（n＝23）；依西美坦的反应率0，疾病稳定率36%（n＝22）。研究还发现，高表达ER，低表达HER2和高表达EGFR可能与CA125下降或稳定有关。
黄体酮的反应率为7．2%，米非司酮的反应率达26．5%，其中1例完全缓解超过3年，但米非司酮在初始治疗时易起红疹，部分限制了应用。
靶向治疗：贝伐单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、恩度等。
其他治疗：COX-2抑制药、IL-2，INF及沙利度胺等。
总之，对于敏感型复发：再用铂为主的化疗方案是适当的，卡铂为主的两药联合化疗（CP或CD）优于单药卡铂，增加第三种药无益；对于耐药型复发：主张采用单药治疗，要充分考虑疗效、毒性、患者意愿，可用脂质体多柔比星、托泊替康周疗、吉西他滨、口服依托泊苷、培美曲塞、贝伐单抗、他莫昔芬等。当一种药物不再有效时可换另一种单药治疗。
③二次卵巢癌细胞减灭术。
对于二次肿瘤细胞减灭术是否需要，何时何种情况下需要，仍有争议。持肯定观点者认为，无瘤间期＞6个月的小块肿瘤或灶性复发可行二次手术，如患者选择合适，手术死亡率及并发症与初次手术相同；持否定观点者主要认为，复发癌患者本身预后较差，手术操作较难，术后缺少有效的二线化疗药物，因此手术意义不大。关于二次细胞减灭术，临床很难进行随机试验设计，也影响了研究进展，但近年已有多篇相关回顾性文献发表，研究显示，更多学者持积极、肯定的态度。目前认为只有完全切净者（术后无肉眼残留病灶）手术可提高生存期，而与残留肿瘤的大小无关。
技术上讲，完成二次肿瘤细胞减灭术应不是问题，文献报道成功完成手术率在24%～84%，但手术成功并不意味着能给患者带来生存优势。Chambers等的报道显示二次手术残留肿瘤的大小与生存率无关，23例仅有显微镜下残留者与6例明显肉眼残留者其生存期无差异；Luesley等也有同样的发现，且认为残留大小与其预后也无差异；但Podratz等的文章认为残留癌灶大小可影响预后，在他的研究中，做到仅有显微镜下残留的患者其4年生存率为55%，而肉眼残留者4年生存率仅为19%；Hoskins等的报道显示，二次探查术时仅有显微镜下残留的患者其5年生存率可达51%，明显优于有肉眼残留者，这与初次肿瘤细胞减灭术残留情况有相似之处；Lippman等认为，残留癌灶＜2cm其生存期明显好于残留≥2cm者，建议二次细胞减灭术仍应做到满意减瘤；Segna等报道了100例晚期卵巢癌初次治疗后复发时行二次手术者，结果显示，61%的残留癌灶＜2cm其生存期明显好于残留≥2cm者（27个月vs．9个月，P＝0．0001）。最近报道了55例一线治疗后完全缓解的复发性上皮性卵巢癌患者经历二次细胞减灭术的情况，在从最初诊断到疾病复发＞12个月、影像学提示复发灶≤5个部位的患者中，二次细胞减灭术达到无肉眼残留者41例（74．5%），其中从最初诊断到疾病复发≥18个月、影像学提示复发灶≤2个部位、二次细胞减灭术达到无肉眼残留的患者其生存率明显延长，并认为这3项是独立预后因素。Hauspy和Covens综述了17篇相关文章后得出这样的结论：具有无瘤间期越长、患者一般情况好、腹腔内复发癌灶越少、越小特征的患者，从二次细胞减灭术中受益的可能性更大，这也意味着对此部分患者采用先二次手术、再二线化疗较好，她们仍然保持着对化疗的敏感性，不至于手术后无有效的化疗药物消灭残癌细胞。GOG目前正在进行一项对采用二次肿瘤细胞减灭术在铂敏感型复发患者中应用价值的评估。
基于上述试验结果，在NCCN指南中对二次肿瘤细胞减灭术做了如下规定，符合以下标准的患者应考虑手术治疗：初次手术肿瘤切净者；孤立的可切除病灶，可以做到满意切除且无肉眼残留；无不可切除的腹腔外或肝转移病灶及腹水；无肠梗阻（为解除肠梗阻而进行的姑息性手术不属于治疗复发的手术范畴）；无临床手术禁忌证；Karnofsky评分≥60；患者同意且经济上允许在手术后应用化疗者。手术的优点还包括在有条件的医院可同时行术中放疗。
④辅助姑息性治疗（对症支持）。
姑息性手术可用于一切可以减轻患者晚期不适的情况，如肠梗阻时的肠造口、胃镜辅助下的肠内营养管放置及膀胱受压时的膀胱造口等。放疗在晚期及复发性卵巢癌姑息治疗中的作用不容忽视，并且对相对局限的病灶更有优势。M．D．Anderson癌症中心的资料显示，控制晚期卵巢癌的疼痛及出血可达到55%～71%的反应率，还有报道对阴道直肠出血的反应率可达85%～90%。晚期卵巢癌最终将有大多数患者出现肿瘤播散性肠梗阻，梗阻的部位为小肠：44%，大肠：33%，大、小肠均受累：22%。此时的处理须权衡利弊，以改善患者得生存质量为前提，慎重考虑手术治疗。胸/腹腔穿刺引流术/置管术、输尿管支架/肾造口术、必要的肠梗阻缓解术、胃/肠造口置管术（肠内营养）、深静脉血管通路全肠外营养（PICC）；逐级镇痛及支持治疗等都属于姑息治疗范畴。
⑤目前复发性卵巢上皮性癌治疗中的困惑及思考。
对于复发性卵巢上皮性癌的治疗临床仍存在诸多困惑，如复发的诊断标准，是以症状和体征出现为标准，还是以CA125升高或影像学阳性为标准？如何尽可能延长无进展间期，从而尽量减少铂不敏感类型的复发？如何尽努力减少化疗造成的骨髓抑制、重要脏器损伤，使其尽量保持在多次复发时仍能耐受再次化疗？这些问题仍有待于进一步研究。对于复发性卵巢癌的治疗，我还是想谈一些个人想法，仅供参考。
首先，应尽量规范一线治疗，减少肿瘤耐药的发生。一线治疗的不规范容易增加肿瘤细胞的耐药，以致常常出现CA125下降缓慢或在完成足疗程的一线化疗时CA125水平才达正常或仍然较高，从而出现一线化疗停药＜6个月内的复发。为避免此类情况的出现，尽量减少铂耐药型复发的机会，我们应当尽量做到如下几点：第一，根据患者的体质、每种化疗药物的特点及患者的经济能力，尽量按照指南推荐的一线方案用药。循证资料显示，无论是应用PC（铂＋环磷酰胺）、PAC（铂＋多柔比星＋环磷酰胺）或PT（（铂＋紫杉醇）方案治疗，只要规范多能达到较好的疗效。治疗过程中还应注意不断评价患者的反应，倘若治疗2～3个疗程时，患者CA125持续不降或下降缓慢，或者患者出现极其严重的不良反应以致不能按时、足量的用药则应考虑更改方案。曹泽毅等对959例1年内未控与复发的卵巢癌进行分析，结果提示，55．47%是因用药剂量不足或不及时造成的，足以体现规范用药的重要性。第二，减少不必要的术前化疗，只有在确实难以直接手术的患者为创造手术机会，不得已时应用1～2个疗程。未手术时肿瘤的负荷量相对较大、肿瘤的组织学类型不清楚，所以化疗用药存在盲目性及相对用量不足的情况，不适时手术，不最大限度地减少肿瘤负荷，极易产生肿瘤耐药，临床上常常见到初治是在肿瘤内科的卵巢癌患者因为第1～2个疗程治疗可能有效而没能及时转科手术，代之以继续化疗，结果越来越不敏感时才想到手术的这部分患者，经常是导致初治卵巢癌患者发展成顽固性或复发出现铂耐药的主要原因。
其次，恰当应用巩固治疗、突出体现以人为本。巩固维持治疗是妇瘤工作者最容易想到的对抗卵巢癌复发的方法，它的初衷是希望借助于一线化疗药的敏感性增加化疗疗程，加强初治效果，延缓肿瘤复发，甚至根治肿瘤。Foster等总结了MEDLINE收录的2001～2009年发表的巩固治疗的相关文章，但令人失望地发现除了GOG178试验报道的单药紫杉醇连续巩固12个月较连用3个月延长了7个月的无进展生存外，几乎未见有益的报道，即使巩固化疗或放疗可以延长无进展生存，但无延长总生存期的证据，并且多以增加毒副作用、降低生存质量为代价。造成这种结果的原因可能存在我们的思维问题，没能将肿瘤、患者、药物这三者有机结合起来，没有考虑到在合适的时间、合适的场合、给予合适的药物。好比初次治疗时，在癌细胞数量巨大的场合，我们任由患者的选择而放弃手术、化疗，仅行中药治疗，试想会是什么结果？相反，倘若患者已处在疾病缓解期，癌细胞数量相对较少的场合，我们却再次手术、联合化疗，是否也感欠妥？因此，对于当今巩固治疗多采用的强大的细胞毒药物来攻击极少量的且多处在G0期的肿瘤细胞的方法，可否比喻为大炮打蚊子～除了高消耗、低效果外，还伤及无辜——错误的时间、错误的场合、用了错误的药物。相反，在经过满意的一线处理后，对付残余的小量肿瘤细胞是否可考虑采用破坏力相对较弱的治疗手段，好比我们对待细菌感染：急重症时静脉内给予广谱、高效抗生素；缓解后给予口服普通抗生素；基本痊愈时换成中药活血化瘀、清热解毒一样，此时应用生物、靶向、免疫调节、抗激素、诱导分化，甚至中医中药等治疗，或与细胞毒药物交替序贯治疗，不求快速全歼，只求稳中有降，即便是和平共处，因其对患者的损伤小，仍然不失为胜利。这样既可能延长了患者的复发间隔，又有机会使患者的骨髓抑制得到恢复，并且经济实惠，为复发时再次用药打下良好的基础。
第三，努力做到因人而异、因瘤而异，积极进行个性化治疗。为什么晚期卵巢癌几乎100%难以细胞学切净，但并不是100%复发？为什么复发后有些采用原化疗方案有效，有些无效？为什么同一类型、同样分化程度的卵巢癌预后不同？为什么同一个患者的卵巢癌组织切片上其癌细胞的分化程度、免疫组化染色表达也有不同？为什么在治疗和随访过程中患者的肿瘤标志物会发生变化？在此，我再介绍一个在治疗和随访过程中患者的肿瘤发生病理性质变化的病例以引起大家思考。
该病例的肿瘤病理从浆液性到浆液-肉瘤混合再到肉瘤性，提醒我们，是否同一肿瘤内可能存在异质性，当然也不排除新生肉瘤。肿瘤异质性是指同一肿瘤内部由于肿瘤细胞系不同而造成的差异，可体现在：组织学（细胞分化不同、癌组织/间质比例不同、肿瘤表面/深层结构功能不同）、免疫学（免疫组化表达不同）、抗原性（表达的肿瘤标志物不同）、代谢性（DNA含量及细胞周期不同）、激素受体、生长速度（转移灶与原发灶不同）、化疗药（反应及敏感性不同）及预后等方面的不同。肿瘤干细胞的自身遗传不稳定性（多次突变）使其失去单克隆性（出现亚克隆）是异质性的基础。因此，肿瘤复发、耐药的根源有可能与异质性有关。目前大量临床研究均集中在肿瘤共性治疗上，是否忽视了肿瘤异质性的治疗，这是否是多年来我们对复发性卵巢癌治疗效果不满意的可能原因？因此，对每一份肿瘤标本我们是否应该要求病理科在多部位取材做多种免疫组化标记？是否不同部位的肿瘤组织其免疫表达也不相同？而不应该仅满足于只报告出肿瘤组织的类型及细胞分化。随访过程中是否该想到肿瘤标志物会出现变化？是否应同时检测多种肿瘤标志物？因此，肿瘤的治疗是否也应从异质性角度考虑，是否应存在多方案的一/二线治疗（如鸡尾酒疗法）？是否应随时评价化疗效果，而不是一成不变地完成6～8个疗程？是否应考虑和平共处的稳态治疗，而不是只想到消灭性治疗？是否可以考虑单药或组合药的序贯治疗？是否可以考虑有免疫表达提示的靶向治疗？是否可以考虑有激素受体表达提示的抗激素治疗？是否可以恰当地给予中西医结合治疗？
基于这种理念的治疗目前已不少见，比如借鉴激素相关性治疗在乳腺癌及前列腺癌治疗中的成功经验，对卵巢上皮性癌ER，PR，FSH，GnRH及芳香化酶有优势表达或血激素水平较高的患者加入高效黄体酮、他莫昔芬、GnRHa及芳香化酶抑制药等抗激素治疗，已经显示出临床效果。另外，在病理免疫标记提示患者有VEGF及HER2等优势肿瘤分子表达时给予的相应靶向治疗、更先进的DNA微阵列技术检测患者肿瘤基因谱表达的与化疗方案疗效相关的基因谱指导下的精确化疗；在局限性复发灶置入125I粒子的内照射及为尽量减少全腹外照射对肠管、肝肾、骨髓等损伤而实施的四维CT指导下的全腹调强放疗；考虑到肿瘤多克隆性而采用的序贯治疗；对高凝血项患者给予的阿司匹林、小分子肝素等抗凝治疗；对分化差的肿瘤坚持不懈地进行三氧化二砷、维A酸等的诱导分化治疗；对有可能手术者进行PET-CT指导下的再次手术治疗等都不同程度地显示出其优越性。再者，还可以考虑借鉴中药君臣佐使的组方原则来组合化疗方案，并适时地给予中西医结合治疗等，这些都将为卵巢上皮性癌的治疗带来希望。
（二）卵巢生殖细胞肿瘤
卵巢生殖细胞肿瘤来源于卵巢的原始生殖细胞，发病率远低于上皮性癌，居原发性卵巢肿瘤的第二位，黄种人及黑种人发病率高于白种人，占所有卵巢肿瘤的15%～20%，其中良性占95%，多在成年女性中发生，平均发病年龄30～40岁；恶性仅占5%，主要发生在儿童和青春期，平均年龄19岁，占青少年卵巢肿瘤的60%～70%，绝经期后则很少见。原始生殖细胞具有向不同方向分化的潜能，由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生殖细胞向胚胎的体壁细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞与胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄囊瘤；向覆盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。以往恶性生殖细胞瘤的预后很差，但在近20余年里，由于有效的化疗方案的出现使得卵巢生殖细胞肿瘤的治疗及结局有了明显改善，5年生存率由以往的10%～20%上升到80%～90%，甚至在大多数患者中保留生育功能也成为可能。2003年WHO将卵巢生殖细胞瘤分为七大类，即：无性细胞瘤、卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、胚胎癌、多胚瘤、非妊娠性绒毛膜癌、混合性生殖细胞瘤、畸胎瘤（成熟性、不成熟性、单胚层型）。但近年来国外常于将其分为无性细胞瘤及非无性细胞瘤两类，原因在于无性细胞瘤是最常见的恶性生殖细胞瘤，占30%～50%，预后与非无性细胞瘤差别很大，而非无性细胞瘤常合并存在。
1．临床特征
恶性卵巢生殖细胞瘤主要发生在青少年女性中，平均年龄16～20岁，主要的症状和体征几乎一致，将近85%的患者均为腹痛及可触及的盆腹腔包块，约有10%的患者可出现急腹症，通常是因肿瘤破裂、出血、卵巢扭转造成，这种情况在内胚窦瘤、混合性生殖细胞瘤中更为常见，常被误诊为急性阑尾炎而手术。还有一些较少见的症状和体征，如腹胀（35%）、发热（10%）、阴道出血（10%）及少数患者还会出现的性早熟。妊娠期或产后期也是生殖细胞瘤发生的时段，Gordon等报道158例无性细胞瘤中有20例是在妊娠期及产后发现的。血清AFP增高意味着卵黄囊瘤成分的生殖细胞瘤存在，妊娠期的生殖细胞瘤可被成功治疗，有报道在妊娠中晚期手术切除肿瘤及化疗不会影响胎儿健康。然而，快速的疾病进展、流产及早产也有报道，尤其在非无性细胞瘤中。许多生殖细胞瘤拥有相对单一的生物标志物成分，使之容易在血液中被查出。特异性及敏感性均高的放射免疫技术检测HCG及AFP更有利于患者的监测。内胚窦瘤产生AFP，绒毛膜癌产生HCG，但在胚胎癌、多胚瘤及混合性生殖细胞瘤中也可产生AFP和HCG，小部分含有多核合体滋养细胞的无性细胞瘤也可产生低水平的HCG，若有AFP升高或HCG＞100U/mL时则说明该肿瘤不是无性细胞瘤，相应的治疗也需调整。未成熟畸胎瘤通常不表达AFP及HCG，但少数未成熟畸胎瘤可产生AFP。第3个肿瘤标志物就是LDH（乳酸脱氢酶），它在无性细胞瘤中明显增高，但其特异性不如前两者，因此诊断性大打折扣。CA125有时也会在生殖细胞瘤中非特异性升高，但诊断意义不大。
（1）畸胎瘤。
畸胎瘤是来源于生殖细胞的肿瘤，具有向体细胞分化的潜能，大多数肿瘤含有至少2个或3个胚层组织成分，可分泌CA19-9。大多数畸胎瘤为成熟性畸胎瘤，又称囊性畸胎瘤，是最常见的生殖细胞肿瘤，约占所有卵巢肿瘤的1/4。肉眼观，肿瘤呈囊性，充满皮脂样物，囊壁上可见头节，表面附有毛发，可见牙齿。镜下可见其由3个胚层的各种成熟组织构成，以表皮和附件组成的单胚层畸胎瘤称为皮样囊肿；以甲状腺组织为主的单胚层畸胎瘤则称为卵巢甲状腺肿，其中1%可发生恶性变，多发生在老年女性，组织学和发生在甲状腺部位的癌相似；在畸胎瘤恶变中约3/4为鳞状细胞癌，其他包括类癌、基底细胞癌、甲状腺癌和腺癌等。卵巢未成熟性畸胎瘤和成熟性囊性畸胎瘤的主要不同是，在肿瘤组织中可见未成熟组织。未成熟性畸胎瘤占20岁以下女性所有恶性肿瘤的20%，随年龄的增大，发病率逐渐减少。肉眼观，未成熟性畸胎瘤呈实体分叶状，可含有许多小的囊腔。实体区域常可见未成熟的骨或软骨组织，镜下在与成熟性畸胎瘤相似的组织结构背景上，可见未成熟神经组织组成的原始神经管和菊形团，偶见神经母细胞瘤的成分。预后和肿瘤分化有关，高分化的肿瘤一般预后较好，而由未分化的胚胎组织构成的差分化肿瘤则预后较差。
（2）无性细胞瘤。
无性细胞瘤是由未分化、多潜能原始生殖细胞组成的恶性肿瘤，同一肿瘤发生在睾丸则称为精原细胞瘤。大多数患者的年龄在10～30岁。无性细胞瘤仅占卵巢恶性肿瘤的2%，可分泌胎盘碱性磷酸酶（PLAP）、LDH及巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）。肉眼观，肿瘤一般体积较大，质实，表面结节状。约15%的无性细胞瘤含有和胎盘合体细胞相似的合体细胞滋养层成分，肿瘤细胞中胎盘碱性磷酸酶阳性可有助于诊断的确立。无性细胞瘤对放疗和化疗敏感，5年生存率可达80%以上，晚期主要经淋巴道转移至髂部和主动脉旁淋巴结。
（3）胚胎癌。
胚胎癌主要发生于20～30岁的青年人，比无性细胞瘤更具有浸润性，是高度恶性肿瘤。肉眼观，肿瘤体积小于无性细胞瘤，切面肿瘤边界不清，可见出血和坏死。若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄囊瘤成分，应视为混合性肿瘤。
（4）卵黄囊瘤。
又称内胚窦瘤，因组织形态和小鼠胎盘的结构很相似而取此名，多发生在30岁以下妇女，是婴幼儿生殖细胞肿瘤中最常见的类型，生物学行为呈高度恶性，体积一般较大，结节分叶状，边界不清，切面可有局部出血坏死。镜下见多种组织形态：①疏网状结构，是最常见的形态，相互交通的间隙形成微囊和乳头，内衬立方或扁平上皮，背景呈黏液状。②S-D小体，由含有肾小球样结构的微囊构成，中央有一纤维血管轴心。免疫组织化学显示肿瘤细胞AFP和α1-抗胰蛋白酶阳性。③多泡性卵黄囊结构，形成与胚胎时期卵黄囊相似大小不等的囊腔，内衬扁平上皮、立方上皮或柱状上皮，囊之间为致密的结缔组织。④细胞外嗜酸性小体也是常见的特征性结构。
2．治疗
（1）手术治疗。
①术中所见：恶性生殖细胞瘤多较大，最大直径可达40cm，平均也达16cm，多为单侧，右侧多于左侧，双侧受累或肿瘤IB期比较少见。有10%～15%的无性细胞瘤可为双侧，对于非无性细胞瘤而言双侧卵巢有肿瘤出现，常常意味着肿瘤进展从一侧转移至另一侧，或是混合性生殖细胞瘤中无性细胞瘤成分占优势所致。腹水可出现在20%左右的患者，术前或术中的肿瘤破裂也可发生在将近20%的病例中，卵巢肿瘤蒂扭转的发生率为5%。5%～10%的良性的囊性畸胎瘤可以在同侧或对侧伴有恶性生殖细胞瘤，同样，共存性腺母细胞瘤的情况也可出现在无性细胞瘤或发育不良的46XY性腺中。
恶性生殖细胞瘤的扩散主要为沿腹膜表面播散或淋巴转移。由于在生殖细胞瘤中分期手术做得不好，确切的淋巴转移发生率不清楚。与上皮性卵巢癌明显不同的是小部分恶性生殖细胞瘤易经血循环转移至肝肺实质，肿瘤的期别分布也不同于上皮性卵巢癌，60%～70%在Ⅰ期，20%～30%在Ⅲ期，Ⅱ期、Ⅳ期肿瘤相对少见。
②初次手术范围：手术是生殖细胞瘤的首选治疗，尽量采用纵切口并仔细探查。若肿瘤局限于一侧卵巢，则行一侧附件切除及分期性多点活检即可，在纯无性细胞瘤患者中，对侧卵巢即便外观正常也应予以活检，因为可以并存隐匿性病灶。若肿瘤为双侧，处理起来要因人而异，因为生殖细胞瘤患者多较年轻且未生育，故保留生育功能极其重要，可根据患者意愿决定，若患者不需生育，可行双侧附件切除；若患者需要生育，则先将肿瘤切除送快速病理检查，若为发育不良的性腺则双侧切除，若双侧均为生殖细胞瘤，则行一侧附件切除＋对侧肿瘤切除，尽量保留部分正常卵巢组织，但有可能接受术后化疗。目前没有资料表明化疗能根除原发性卵巢癌，因此，保留部分卵巢也就增加了复发的风险。辅助生育技术的进步也影响着生殖细胞瘤患者的手术方式，传统的做法在双附件被切除后，子宫也同时被切除掉，但现在仍有保留的意义，因为患者可以在手术切除双附件时冰冻部分正常卵子或以后用供者的卵子，行试管授精后再种回自己留下的子宫内，即便是子宫切除了，只要有冷冻保存的正常卵子，仍可通过体外受精种植到代孕子宫内而完成生育。因此对于生育力的保留可酌情而定。
③手术分期：卵巢生殖细胞肿瘤的分期与上皮性肿瘤一致，作为手术分期应当注意如下几点：第一，尽管横切口可能更美观、更符合年轻患者的意愿，但对于高度怀疑此类肿瘤者还以纵切口为宜，以便于分期、探查、完整切除大肿瘤及上腹部转移肿瘤的切除。第二，留取腹水或腹腔冲洗液送细胞学检查。第三，依次探查膈顶、大网膜、结直肠、腹膜表面、后腹膜淋巴结、小肠、肠系膜，必要时行活检。第四，仔细观察两侧卵巢及肿瘤表面有否粘连、破裂。第五，若肿瘤肉眼观察局限于卵巢或盆腔，应进行其他部位的随机活检以明确分期，这些部位应包括大网膜及以下部位腹膜：双侧结肠旁沟、子宫直肠凹陷、侧盆壁、膀胱反折腹膜、膈下腹膜及所有粘连处腹膜。第六，触摸腹主动脉旁及盆腔淋巴结，可疑者应被切除，没有可疑时应取样活检，目前没有证据显示完全切除腹主动脉和（或）盆腔淋巴结有优势。第七，如有明显肉眼转移应尽量切除，若切除困难至少要活检以证实肿瘤转移范围。但卵巢生殖细胞瘤的初次手术往往是在非肿瘤专科甚至比较基层的医院进行的，因此做到准确分期十分困难，但又不能像上皮性卵巢癌那样进行二次分期手术，仅仅为准确分期再行二次手术在生殖细胞瘤是不推崇的，除非有未切净的肿瘤残存或仅仅准备观察而不做化疗，否则可做影像学检查进行大体评估。
④肿瘤细胞减灭术：初次手术中有广泛播散者应同上皮性卵巢癌一样行肿瘤细胞减灭术。但因为这样的病例较少，有关肿瘤细胞减灭术对生殖细胞瘤作用的相关文献也较少，甚至难以评价。生殖细胞瘤，尤其是无性细胞瘤对化疗高度敏感，一些有经验的手术医生甚至在有广泛转移的患者中仍保留了患者的生育功能，通过化疗也获得了不错的预后，因此，是否需要做大范围的转移灶切除及腹膜后淋巴结切除仍有疑问。至于是否需要做二次减瘤术就更难回答，相关的文献更少，但生殖细胞瘤对二线化疗较上皮性卵巢癌要敏感得多，因此，倘若患者经过一线化疗后仍然有某处孤立的病灶存在，如肺、肝、脑或后腹膜等，应考虑在更改化疗方案之前先切除这些病灶，类似于滋养细胞肿瘤及睾丸癌的处理。一些未成熟卵巢畸胎瘤或混合性生殖细胞瘤患者在完成一线化疗后经二探手术发现有持续存在的成熟性畸胎瘤，大多数为小的腹膜种植结节，但也有大肿瘤残瘤的可能，这种良性转化的生物学原因仍不清楚，也有化疗后肿瘤进展的报道，所以，一旦发现肿瘤时应尽量切除，良性则观察，恶性则应继续化疗。
⑤二次剖腹探查术：二次剖腹探查术对于生殖细胞瘤意义不大，有报道53例二探手术中仅1例阳性，且此例在二探术之前既有AFP升高；还有1例二探阴性者9个月后复发，随后死亡，故认为二次剖腹探查术无论对指导治疗还是判断预后意义均不大。但GOG的一项对117例患者的研究显示，初次手术已完全切除病灶或初次手术尽管未切净但不含畸胎瘤成分的患者化疗后行二探手术无明显意义，但对于晚期、初次未完全切除病灶且含有畸胎瘤成分的生殖细胞瘤患者而言二探术有一定意义，在该亚组24例患者中，16被发现有成熟性畸胎瘤，其中大块肿瘤或肿瘤进展者7例，另有4例被发现有未成熟畸胎瘤残存，经二次手术切除后大部分达到无瘤生存。我们遇到1例未成熟畸胎瘤患者，尽管肿瘤再复发时已为成熟性畸胎瘤，但因肿瘤巨大且与腹膜及腹腔脏器紧密粘连，手术中无法控制肿瘤剥离面渗血而导致患者死亡，故在此也提醒大家，一旦遇到此种情况时不必操之过急，尽管肿瘤巨大但已是良性肿瘤，手术可分次将其切除，以减少创面过大渗血造成的患者死亡。
生殖细胞肿瘤有较好的血液肿瘤标记物作为监测手段，结合现代影像学技术，基本能做到有效随访，因此可以在两者有提示时再做二探手术。
（2）化疗。
①VAC、PVB和BEP方案化疗：借鉴20世纪70～80年代诞生的睾丸生殖细胞瘤治疗的有效化疗方案，VAC和PVB方案化疗被成功用于卵巢生殖细胞瘤。如今，手术及术后铂为基础的联合化疗已成为绝大多数卵巢生殖细胞瘤患者的选择。VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）是历史上第一个成功应用于卵巢生殖细胞瘤的化疗方案，该方案具有治愈潜能，尤在早期患者，但在晚期患者中长期生存率仍在50%以下。M．D．Andeson癌症中心的一项报道显示，用VAC方案治疗的治愈率为Ⅰ期患者86%，Ⅱ期57%，Ⅲ期50%。因此，将VAC方案用于晚期或未完全切净的卵巢生殖细胞瘤化疗效果不佳。仍然是借鉴睾丸生殖细胞瘤治疗的经验，铂为基础的方案优于VAC方案，此经验很快在卵巢生殖细胞瘤中得到了证实。Gershenson等首先报道了采用PVB（顺铂、长春新碱、博来霉素）方案在7例较晚期（其中3例Ⅲ期）患者中的治疗情况，结果7例中6例长期生存。随后GOG又前瞻性地对PVB方案进行了评价，47例（53%）非无性细胞瘤患者在中位52个月的随访时间内无瘤生存，4年总生存率将近70%，其中29%的患者曾接受过先前的放疗或化疗。在睾丸癌的治疗中，又发现用VP16（足叶乙甙）代替长春新碱，在大肿瘤治疗中不亚于甚至优于原PVB方案，并且减少了神经毒性、腹痛和便秘的发生，这就导致了新的化疗方案BEP（顺铂20mg/m2，第1～5天连续用药，足叶乙甙100mg/m2，第1～5天连续用药，博来霉素每周30U，Ⅳ，间隔21d，3～4个周期）的产生。一项对卵巢生殖细胞瘤的研究显示，26例患者中有25例长期缓解，另一项前瞻性试验中93例患者中有91例在随访期内无瘤生存，从而确立了BEP方案在卵巢生殖细胞瘤治疗中的地位。
②化疗对不同手术情况的影响：GOG78显示，术后辅助3个周期的BEP方案治疗51例患者中50例无复发迹象，类似的报道也非常多。因此，推荐在手术后患者（除了ⅠA期G1未成熟畸胎瘤和ⅠA期无性细胞瘤）均给予3个周期的BEP辅助化疗，统计显示，只要是仔细分期确实为早期的患者且完全切除肿瘤后紧跟3个周期的BEP或PVB辅助化疗均可长久生存。尽管满意的减瘤手术对于卵巢生殖细胞瘤而言意义远大于睾丸癌，但单靠手术，晚期患者的复发风险仍高达75%～80%，尤其在胚胎癌、内胚窦瘤和混合性生殖细胞瘤中，而这种风险可被辅助化疗明显减少，但仍不及早期患者及彻底减瘤患者，大多数临床研究显示，在晚期肿瘤或未完全切除肿瘤的患者中预后较差（表6-11）。
表6-11 术后化疗对早、晚期卵巢生殖细胞瘤的作用
有学者在睾丸癌中摸索高剂量化疗（HDCT）＋自体干细胞移植的化疗方法作为一线化疗，希望能够改善晚期肿瘤或未完全切除肿瘤患者的预后，但结果并不满意（RR：52% HDCT组vs．48%BEP组，P＝0．53），在卵巢生殖细胞瘤中也同样未发现强化化疗可提高初次治愈率的迹象，因此将HDCT作为晚期或未完全切除肿瘤患者的一线化疗并不推崇。
③肿瘤复发的化疗：尽管大部分卵巢生殖细胞瘤经手术及含铂方案化疗后均可治愈，但仍有小部分患者出现疾病持续进展或复发。像睾丸癌一样，这些治疗失败者被分为铂耐药型（在完成治疗后4～6周出现进展）和铂敏感型（完成铂类化疗后超过6周复发），大多数复发出现在初次治疗后的24个月内。M．D．Anderson癌症中心总结了1970～1990年160例卵巢生殖细胞瘤患者，其中有42例治疗失败，多为接受VAC方案化疗者，分析原因可能为：不恰当手术14例，不恰当放疗5例，不恰当化疗16例（剂量不足或依从性差），治疗相关毒性1例，未找出原因者6例。复发患者的治疗有一定困难，故最好建议患者到专业肿瘤治疗机构就诊，由于复发性卵巢生殖细胞瘤发病率相对较少，因此可参照的资料也少，有限的治疗依据基本来自于复发性睾丸癌。在复发性睾丸癌中最重要的单独预后因素是有否出现顺铂耐药，顺铂未耐药的复发患者采用大剂量挽救化疗可达60%以上的治愈率，而在顺铂耐药者中其治愈率仅有30%～40%，将近30%的铂敏感型复发能够被常规剂量的二线化疗（长春新碱、异环磷酰胺、铂类）所拯救，但此时若采用卡铂＋VP16±环磷酰胺或异环磷酰胺的HDCT化疗＋干细胞支持，拯救率则大大提高，因此，推荐在铂未耐药的复发患者二线治疗时，先用常规量的顺铂、长春新碱、异环磷酰胺治疗1个疗程，若有反应则再给2个疗程的HDCT（卡铂＋VP16）＋干细胞支持治疗。来自印第安纳大学的资料显示，用此方法治疗184例复发性睾丸癌中，中位随访时间48个月，116例患者完全缓解，40例铂耐药者中只有18例完全缓解。因为样本量小，这种方法还没有在复发性铂敏感的卵巢生殖细胞瘤患者中进行前瞻性研究，但主张在复发性铂敏感的卵巢生殖细胞瘤患者中应用HDCT。
须要提醒注意的是：第一，大剂量应用博来霉素时应注意防止肺纤维化的发生，不要超过博来霉素的终身限制剂量，并且在患者咳嗽、胸部X线片有病变提示时及时测定肺功能，必要时停药；第二，对于生殖细胞瘤的化疗，一定要做到化疗药要足量、疗程要准时，当患者出现化疗引起的骨髓抑制时尽量给予相应的粒细胞刺激因子、促血小板生长因子、红细胞生成素等，必要时成分输血，而不要轻易延时化疗，以避免耐药。
（3）不同种类的生殖细胞瘤治疗特性。
①未成熟畸胎瘤：未成熟畸胎瘤病理学上分为1、2、3级，是按肿瘤组织中未成熟的神经上皮含量而定的，含量越多级别越高，恶性程度也就越高，复发的概率也越大。一项研究显示，14例1级肿瘤中仅1例复发，而26例2～3级肿瘤中13例复发，故建议Ⅰ期患者中仅1级肿瘤进行观察，而2～3级患者应给予BEP方案辅助化疗3个疗程。复发还与临床分期有关，分期越早复发风险小。一项儿科肿瘤组的研究显示，41例幼女患者手术切除肿瘤后仅行随访，结果在24个月随访期内仅1例复发并经BEP化疗后缓解，此组中还有13例是2～3级未成熟畸胎瘤，10例含有卵黄囊瘤成分，均未显示不良预后。另一项在英格兰的研究显示，15例ⅠA期患者仅接受手术治疗，其中9例为2～3级，6例含有内胚窦瘤成分，结果共有3例复发，9例纯未成熟畸胎瘤者中1例复发，6例有混合成分者中2例复发，2例患者经挽救化疗治愈，1例因怀孕期未进行随访而死于肺栓塞。马里兰大学也报道了一组纯未成熟畸胎瘤患者仅行手术治疗并加强监测的结果，32例中有4例复发，9例ⅠA期2～3级者中2例复发，1例为成熟性畸胎瘤再次手术切除，另1例为胶质瘤仅行随访；4例ⅠC期患者中也有2例复发，1例成熟性畸胎瘤再次手术切除，另1例胶质瘤仅行随访，4例均未化疗并良好生存。由于早期未成熟畸胎瘤复发风险低，复发后对挽救性化疗反应好，且部分患者复发时有向良性转化的可能，因此，对早期患者而言可以在严密监测随访下延迟化疗或不化疗。单胚层型畸胎瘤的治疗原则同上。
②无性细胞瘤：无性细胞瘤即相当于男性的精原细胞瘤，常局限于卵巢，可双侧，也可沿后腹膜淋巴播散，75%～80%的患者诊断时是Ⅰ期肿瘤，对放疗及铂类联合化疗极为敏感。以往手术后会给患者补充放疗，但放疗易损伤性腺而丧失生育功能，故现多不在一线治疗时考虑放疗。IA期患者行患侧附件切除后可以不放化疗，尽管可能有15%～25%的复发概率，但只要严密随访，发现复发时立即补救化疗，效果仍很理想。晚期无性细胞瘤患者也可保留生育功能，研究显示，在不满意减瘤（＞2cm残瘤）的20例患者中经过化疗，结果19例均无瘤生存，11例有可测量残瘤者经过化疗后10例完全缓解，因此认为，化疗对无性细胞瘤而言具有治愈性。
③卵黄囊瘤（内胚窦瘤）：卵黄囊瘤是一种由胚外结构卵黄囊发生的高度恶性肿瘤，在生殖细胞瘤中发病率可能仅次于无性细胞瘤，无激素异常作用现象，若有，应考虑为胚胎癌或绒毛膜癌。内胚窦瘤生长极快，易瘤内出血自发破裂而急诊就诊，恶性度高，主要为蔓延、种植转移，偶有淋巴转移，血循转移少见。该肿瘤极易复发，预后差，所以治疗应注意足量、及时，必要时行HDCT＋干细胞移植。
④胚胎癌：胚胎癌是一种高度恶性肿瘤，形态与睾丸的胚胎癌相同，易与内胚窦瘤混淆，但内胚窦瘤仅AFP阳性，且数值极高，而胚胎癌的AFP及HCG均可轻微升高，可以有异常激素作用的表现，如性早熟、闭经、阴道出血等。胚胎癌易广泛转移，一线治疗若不及时足量常易导致耐药或复发，所以治疗要足量及时，一旦复发可考虑应用HDCT＋干细胞移植，否则预后差。
⑤非妊娠性绒毛膜癌（原发性绒癌）：非妊娠性绒毛膜癌可以是纯绒癌，但大多数表现为混合性生殖细胞瘤，原发性绒癌病灶主要位于卵巢，可直接浸润或随血循转移到远处器官，但很少沿子宫腔长至子宫肌层或输卵管，后者应主要考虑为继发性绒癌（妊娠性绒癌），且妊娠性绒癌很少转移至卵巢，也不混合有其他生殖细胞瘤成分。仔细区别两者的意义重大，因为两者对化疗的敏感性及预后大不相同。非妊娠性绒毛膜癌主要经血循转移，其次为局部浸润和淋巴转移，可以有异常激素作用现象，恶性度极高，预后差。
⑥混合性生殖细胞瘤：混合性生殖细胞瘤是指有两种或两种以上的恶性生殖细胞瘤成分混合的肿瘤，治疗及预后视其主要混合的成分而定，治疗同样也应注意足量、及时，必要时行HDCT＋干细胞移植。