三、免疫调节

免疫调节是指将抗体、抗原或细胞因子的基因导入患者体内，改变免疫状态从而达到预防和治疗疾病的目的。Aβ级联假说认为脑内Aβ代谢异常造成的Aβ片段聚集引发的级联反应，是AD的主要致病因素。由此越来越多的研究者开始专注于Aβ疫苗的研究［306］。有研究显示，在PDAPP转基因小鼠中每月接种含有佐剂的Aβ，结果发现在小鼠体内出现了高滴度的Aβ抗体，并且明显减少了Aβ在脑内的聚集。然而，在临床试验中，接受该疫苗6％的患者出现了脑膜脑炎，其原因可能是产生了细胞免疫反应，致使该疫苗的临床试验被迫停止。此后众多疫苗均因无治疗效果或并发症而中止研究，只有2个抗体药物（索拉珠单抗和阿度奴单抗）在临床试验中取得了初步的阳性结果，有望在5年后获得批准用于临床预防或治疗早期AD患者［307］。

索拉珠单抗来源于鼠单克隆抗体266（IgG2a）并经过人源化改造为IgG1，特异性识别Aβ16-24。它结合可溶性Aβ单体，而不结合纤维化Aβ，可能通过“外周血沉降”假说这个作用机制来清除脑内的Aβ。在2项Ⅲ期临床试验中，包括1012名轻度和1040名中度AD患者，18个月的周期内每4周静脉给予400 mg剂量抗体药物。认知能力测试结果表明整体上免疫治疗组在认知能力的改善上无显著意义，而在轻度AD患者中，认知评分具有统计学意义的改善，认知下降减少达到34％，提示索拉珠单抗可能对早期AD患者的认知下降有改善作用。

Biogen公司开发的阿度奴单抗是目前最有希望用于被动免疫治疗AD的新型抗体药物。阿度奴单抗是一个全人源IgG1抗体，来自一名健康且认知功能正常的老年人，识别聚集的原纤维化和寡聚体Aβ。在I b期临床试验中，166名前驱症状或轻度症状AD患者每4周分别被给予1、3、6和10 mg/kg剂量阿度奴单抗，经过54周治疗后，阿度奴单抗药物的3和10 mg/kg剂量组与安慰剂相比，患者大脑中的Aβ含量明显减少，认知能力得到改善，而且较高剂量的效果更明显。根据此次临床试验的数据，该药物可能成为第1个显著延缓AD患者认知功能下降的药物，而且该药物的耐受性良好且没有不良反应。但其临床应用价值仍需进一步临床试验证明。(https://www.daowen.com)

近来，人们开始关注DNA疫苗。DNA疫苗具有安全性好、成本低、纯化方便等优点。Matsumoto等设计了一种针对多种Aβ片段的DNA疫苗YM3711，免疫后的小鼠脑内Aβ1-42、AβpE3-42、Aβ寡聚体和Aβ纤维明显减少，同时检测到小鼠大脑皮层和海马区均未发现有T细胞浸润。这一结果表明，重复使用YM3711疫苗并没有引起小鼠的神经炎症。但是疫苗仍需在临床前和临床试验中进一步验证。

目前，有限的临床数据表明免疫治疗方法可能是在AD的极早阶段才有效，正在开展的临床试验将进一步证实它们的有效性。但是，即便这些免疫治疗方法获得成功，其主要的目标也仅仅是预防AD，对大量AD患者仍然无效。因此，还需要进一步研发更有效的抗体或疫苗药物，这不仅能够增强对早期阶段AD的预防或治疗作用，而且可以尽可能达到治疗AD患者的理想状态，至少能够显著地改善或延缓痴呆症状，从而能够在根本上解决AD的治疗问题。