一、干细胞
自从科学家1998年成功获得人胚胎干细胞后，干细胞的自我更新和高分化潜能为AD的治疗提供了新的思路，即利用干细胞的特性对AD进行治疗。其原理为将体外扩增的神经干细胞移植到脑内，替代丢失和受损的神经细胞，进而修复神经系统。干细胞治疗AD的可能机制为：分化成神经样细胞、分泌营养因子、促进内源性修复、刺激血管再生及作用于炎性细胞等。以下为几种不同干细胞对AD的治疗作用的简述。
1.胚胎干细胞
当受精卵分裂发育成囊胚时，将内细胞团分离出来进行培养，即可得到胚胎干细胞。有针对性地诱导胚胎干细胞定向分化成不同种类的细胞，如神经干细胞（neural stem cell，NSC）、骨髓间充质细胞（mesenchymal stem cells，MSC）或其他种类的细胞，这些细胞可用于细胞替代疗法。
尽管一些研究显示在啮齿动物脑损伤模型中进行胚胎干细胞移植具有恢复认知功能的能力，但其临床移植受到限制。这部分是由于其多能性，因为未分化的胚胎干细胞移植存在细胞生长不受控制和肿瘤形成的风险，将其体外预分化为神经干细胞可避免这种风险。目前的研究表明，将胚胎干细胞移植到AD小鼠模型后，主要产生胆碱能神经元并诱导空间记忆性能的改善。而且，有研究表明人类胚胎干细胞能稳定地产生胆碱能神经元，移植后，这些胆碱能神经元群可以在功能上整合到海马神经回路中［301］。另外有研究报道胚胎干细胞还可转化为神经节样隆突样祖细胞（一种发育中的大脑中存在的瞬时干细胞类型），移植到小鼠脑损伤模型后，这些细胞能够成熟发展为GABA能和胆碱能神经元亚型，并与宿主神经元回路突触整合，从而改善受损的空间记忆和学习能力［302］。尽管目前正在进行临床前研究，但是使用同种异体供体细胞仍存在固有的伦理和免疫原性限制，这大大阻碍了基于胚胎干细胞的临床应用。
2.神经干细胞
神经干细胞是能够自我复制的多能干细胞，能够在一定的微环境中分化产生神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。神经干细胞首先在成年大鼠室管膜下区和海马齿状回颗粒下带被发现，可分化成神经细胞并从室管膜下区迁移到嗅球，在这里形成成熟神经元并参与嗅觉的形成。海马齿状回颗粒下带的神经干细胞迁移并分化成海马区的神经元，这就意味着此区域的神经再生对于记忆力至关重要。AD患者存在记忆力下降及气味辨别缺陷，这表明病理学的进展可能影响神经元的再生。以上病理学改变也为细胞移植的可行性提供了理论依据，即将体外扩增的神经干细胞移植到脑内，以替代丢失、受损的神经元，从而修复神经系统的功能。
目前的研究已显示，神经干细胞的旁分泌作用具有显著的治疗潜力。在AD的动物模型及衰老的灵长类动物的大脑中移植分泌生长因子的神经干细胞可增加神经生长和认知能力，而将乙酰胆碱基转移酶过表达的人神经干细胞移植到胆碱能神经毒性的动物模型中后，发现其可逆转动物模型的空间记忆和学习缺陷。其他啮齿动物AD模型研究也显示，神经干细胞移植可以减少神经炎症，在神经病理学方面表现出可减少AD的tau蛋白和Aβ，促进神经发生和突触发生以及逆转认知功能障碍［303］。
神经干细胞治疗AD动物模型已取得一定程度的进展，但是目前神经干细胞的增殖、分化、迁移以及与组织结构融合的细胞内、外环境调节控制机制尚不清楚，对移植后神经干细胞的迁移速度、分化方向尚缺乏有效的调节手段，并且神经干细胞的免疫原性强，这使其临床应用较为困难。因此，需要选用免疫原性较弱的干细胞来治疗。
3.诱导多能干细胞(https://www.daowen.com)
诱导多能干细胞是通过基因转染技术将4种转录因子Oct3/4、Sox2、KIf4和c-Myc导入成人体细胞中，使之重构成胚胎干细胞样的多潜能细胞。这种细胞在形态学、基因表达、增殖方面与胚胎干细胞有诸多相似之处。诱导多能干细胞的优势有来源很稳定、不会产生免疫排斥反应，并且不会涉及诸如损伤人类胚胎及克隆人这样的道德伦理问题。因此，诱导多能干细胞移植是治疗AD的一个可行策略［304］。
目前的研究已表明，诱导多能干细胞衍生的神经元在结构和功能上都已经成熟，能够形成电生理上活跃的突触网络。在诱导过程中使用额外的转录因子，也有可能直接分化为特定的神经元亚型，如多巴胺能神经元。对缺血性脑卒中小鼠模型的一项研究表明，人多能诱导干细胞源性神经干细胞能够通过神经营养素相关的旁侧效应改善神经功能并减少促炎因子释放。在另一项研究中，将人类海马内的诱导多能干细胞移植到转基因AD小鼠模型中之后，其衍生的胆碱能神经元前体得以存活，分化为表型成熟的胆碱能神经元，并逆转了空间记忆障碍。
然而，自体诱导多能干细胞可能在神经置换中用途有限，因为从AD患者产生的神经元通常表现出病理学神经表型，包括异常的Aβ水平，tau磷酸化升高，神经突长度缩短和电竞争能力改变。但是，使用多能诱导干细胞衍生的神经元在体外模拟AD的病理学、发病机制和潜在治疗药物的筛选中具有重要的应用。
4.间充质干细胞
间充质干细胞是近年来才被确认的非神经元成体干细胞，来源于中胚层，主要从骨髓、脂肪组织和脐带中分离得到，易于培养、扩增，具有多向分化潜能，在一定的环境和条件下可以分化为多种细胞，如成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞及心肌细胞等。间充质干细胞已经被证实在体内外均可分化成神经元及神经胶质细胞。同时，间充质干细胞来源丰富，取材简便，自体移植避免了伦理问题和免疫原性反应，这些特征使其成为细胞替代治疗比较理想的方法。
在衰老小鼠动物模型中，间充质干细胞移植已被证明可分化为神经细胞类型，增加乙酰胆碱、脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的局部浓度，改善运动和认知功能。同样，在AD动物模型中，间充质干细胞移植已经被证实是一种有效的方法，据报道其可抑制Aβ和tau蛋白相关的细胞死亡，减少Aβ沉积和斑块形成，刺激神经再生、突触形成和神经元分化，挽救空间学习和记忆障碍。另外一些研究表明，间充质干细胞移植后具有进一步的抗炎和免疫调节旁分泌作用，包括上调IL-10等神经保护细胞因子，降低促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的水平。
然而，迄今为止，很少有证据表明间充质干细胞源性神经元在体内的功能。此外，骨髓间充质干细胞真正的神经细胞替代作用仍然受到低分化率和体内胶质细胞分化倾向的限制。而且，骨髓间充质干细胞取材时对患者有损伤，即使是健康供者，也不能抽取太多的骨髓，这限制了骨髓间充质干细胞临床应用；胎盘和脐带来源的间充质干细胞，虽然对患者没有损伤，但是来源却很短缺，也阻碍其应用；脂肪间充质干细胞来源丰富，免疫原性低，极易分化为神经细胞，有可能成为治疗AD的应用较广的多能干细胞。
目前，干细胞治疗AD已取得巨大进展，但仍处于发展阶段。虽然其在啮齿动物模型中被证明有效，但是未来的研究仍需意识到啮齿动物与人类之间的危险鸿沟，对人类的治疗效果仍需安全有效的临床试验结果来验证。