（二）发病机制

痛风发病机制复杂，至今尚未完全阐明。目前普遍认为其发病与“代谢-免疫-炎症”机制密切相关［7］（图17-1）。

1.高尿酸血症是痛风重要的生化基础　导致高尿酸血症主要有两个途径。①尿酸生成增多：尿酸的生成主要由嘌呤代谢而来，而酶的缺陷是原发性尿酸生成增多的主要原因。其中，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）基因和5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）基因一直是研究关注的重点。这种缺陷机制增加了嘌呤核苷酸的合成，导致尿酸的生成增多。②尿酸排泄减少：尿酸的排泄不足也会打破尿酸代谢平衡，间接使体内尿酸浓度升高。肾脏是排泄尿酸的重要器官，绝大部分尿酸随尿液排泄，肠道同时也承担部分尿酸排泄的任务。尿酸的排泄需要借助尿酸转运体，通过尿酸转运体的重吸收和分泌保持体内尿酸代谢的平衡。尿酸转运体有人尿酸盐转运体（hUATE）、人有机阴离子转运体（hOAT）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ABCG2）、葡萄糖转运体9（GLUT9）等。当尿酸转运体功能障碍时，便会影响尿酸的排泄。此外，全基因组关联研究（GWAS）已经在许多与血清尿酸盐浓度变化相关的基因位点上发现了单核苷酸多态性，如尿酸转运蛋白基因SLC2A9（编码GLUT9）、SLC22A12（编码URAT1）、SLC17A1（编码NPT1）等均与血清尿酸水平的变化密切相关。

2.尿酸盐沉积是引起炎症反应的关键　正常人体内尿酸盐沉积与溶解处于动态平衡，而痛风患者随着病程的迁延，当血清尿酸盐水平超过最大溶解度时，导致MSU晶体沉积在关节腔或软组织中。研究发现，MSU结晶能识别并与嗜中性白细胞碱性磷酸酶（NALP）炎症小体结合，促使单核巨噬细胞数量增多来吞噬MSU晶体，并破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出组胺、趋化因子等，引起局部血管扩张和白细胞聚集等炎症反应，产生并分泌IL-1β，TNF-α等炎症因子，引起促炎因子和抑炎因子表达失衡，激活环氧化酶-2（COX-2）合成前列素类，使炎症程度进一步加重，后期关节软骨遭到严重破坏。而当促炎因子大量存在于循环中，刺激全身的急性时相反应，痛风患者会出现发热、白细胞升高等表现。同时，MSU晶体和促炎因子又可延长中性粒细胞的生存期，导致炎症的持续。(https://www.daowen.com)

3.自发缓解机制　痛风具有自限性，在未治疗的情况下，疾病也能在2周内自行缓解。研究发现在部分急性痛风性关节炎或无典型红肿热痛等关节炎症状的高尿酸血症患者的关节腔内也存在许多巨噬细胞，进而发现巨噬细胞的分化在痛风的自发缓解中具有一定作用。一方面，通过吞噬作为异物的MSU晶体，减少MSU对机体的刺激，促进痛风急性发作的自发缓解。另一方面，分化成熟的巨噬细胞通过分泌抗炎性因子转化生长因子（TGF）-β1等，抑制炎性因子的表达而诱导炎症的自发缓解。有研究发现，痛风患者关节液中TGF-β1浓度的上升先于白细胞、IL-6、IL-8和TNFα等指标的下降，也提出TGF-β1可能是通过限制炎症细胞浸润和促炎效应这两方面来控制痛风炎症反应。

图17-1　痛风发病机制示意图