（一）病因
目前病因尚不十分清楚，可能与环境、遗传、免疫等因素有关。
1.与感染相关 结节病发病具有时空聚集和职业聚集等特征，这提示结节病发生可能与微生物感染有关。目前研究较多且与结节病相关性较大的微生物有分枝杆菌、丙酸杆菌、伯氏疏螺旋体、立克次体、衣原体、病毒等［1］。
（1）分枝杆菌：大多数分枝杆菌病与结节病的临床表现及病理组织学特征相似，故有关分枝杆菌尤其是结核杆菌与结节病关系的研究很多，如Grosser M等［4］发现结核分枝杆菌DNA的检出与否对结节病的临床过程有影响，从而推测结节病可能与结核菌有关；Fite E等［5］发现，与正常对照组相比，结节病活检组织中结核菌的DNA检出率明显增高；Popper等用定量PCR法分别在欧洲、日本结节病患者的病理组织中检测到结核分枝杆菌DNA。另外，研究者采用的方法及研究的标本、数目不同，所得出的结论也各不相同。有许多研究结果显示二者之间关系并不大，Milman N等［6］曾将结节病患者的淋巴结组织进行了12个月的长期培养，无一例能培养出分枝杆菌，并对其支气管冲洗液进行常规培养、PCR检测、直接镜检，结果均为阴性。因此，分枝杆菌是否是结节病的病因，至今仍处于研究中，有待进一步寻找敏感性和特异性高的实验方法，以证实结节病病变中是否存在结核菌或其他分枝杆菌。
（2）痤疮丙酸杆菌：自从1978年Homma等人从结节病患者病理组织中分离出痤疮丙酸杆菌后，此菌便作为结节病的可能病因而被提出，不少学者致力于相关研究。Ihsige I等［7］采用PCR法检测痤疮丙酸杆菌DNA，结果结节病病例组阳性率为80%，对照组仅为20%。Ichiyasu等报道，痤疮丙酸杆菌能诱使兔和啮齿类动物高表达单核细胞趋化因子（MCP-1），而MCP-1是肉芽肿形成的主要细胞因子。故认为痤疮丙酸杆菌可能参与结节病肉芽肿的形成。虽然，痤疮丙酸杆菌与结节病有较密切的关系，但因其亦常见于健康人的皮肤、肠道、淋巴结及肺组织中，故与分枝杆菌一样，尚不能明确其是否为结节病的病因。
（3）伯氏疏螺旋体：Jacob F［8］于1989年首次提出结节病可能与伯氏疏螺旋体感染有关。曾有学者发现结节病患者血清中伯氏疏螺旋体抗体高于正常人，但Lian W等［9］对结节病患者的多种标本（包括血清、BALF、病理组织等）进行了该病原体DNA检测，阳性率极低或为阴性。而且伯氏疏螺旋体抗体阳性亦可出现于其他病原体感染及其他自身免疫性疾病等，故抗体阳性可能为机体产生非特异性反应或交叉反应的结果，目前尚无依据说明该病原是结节病的病因。
（4）肺炎衣原体：有研究表明［10］，结节病患者血清衣原体抗体阳性率较高，怀疑衣原体可能与结节病有关。但Mills GD等［11］用PCR法检测了结节病患者病理组织中的衣原体DNA，结果均为阴性。由于感染衣原体的患者较多，导致血清衣原体抗体阳性率较高，因缺乏有效的病例对照研究，且对衣原体DNA检测的阳性率不高，目前无法确立衣原体与结节病的相关性。
（5）立克次体：曾有学者在一位瑞典结节病患者尸体中发现了立克次体，故有人推测立克次体可能与结节病有关，但目前没有更多的证据支持［12］。
（6）病毒：可能与结节病有关的病毒包括EB病毒及人类疱疹病毒。近年来研究较多的主要为后者。曾有学者［13］在结节病患者BALF中检测到HHV-6DNA，但HHV-6DNA亦能在健康人中检测到，且近年来的多项研究皆表明HHV-SDNA在结节病患者中检测阳性率极低或阴性［14］，故目前尚无充分证据证实病毒与结节病的相关性。
2.与遗传相关 结节病发病具有种族及家族聚集性特征，疾病的临床表现及严重程度存在种族差异，提示结节病有一定的遗传倾向［12］。人类白细胞抗原与结节病的易感性有一定关系，但研究的结果差异比较大。
许多研究表明结节病可能是一种多基因性遗传病。近年研究较多的是人类白细胞抗原、T细胞受体、免疫球蛋白、血管紧张素转换酶及一些细胞因子，如肿瘤坏死因子、白介素、CC趋化因子受体等［12］。(https://www.daowen.com)
（1）HLA基因 HLA：基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，目前公认其等位基因多态性与结节病有关。最早发现HLA-Ⅰ类分子与结节病有关，其中HLA-B7、B8与结节病的关系最为密切，HLA-B7和HLA-B8各自单独表达增加时，仅提示结节病易感性增加，而当HLA-A03*、B07*、DRB1*15组合表达频率增加时，常提示结节病呈慢性过程［15］。近年的研究较多着眼于HLA-Ⅱ类分子与结节病的关系。我国结节病患者HLA-DR5基因频率增加，HLA-DR7基因频率减少。HLA与临床表现和病程也有一定关系。HLA-B8与结节病的急性炎症反应有关（如多关节痛、发热和结节红斑），提示良好预后，而HLA-B13与慢性、进展性病程相关。在日本患者中，与结节病关系最为密切的是HLA-DRB1、DRB3、DQ等位基因，IdalI F等［16］研究发现HLA-DRB1*0301阳性者疾病预后较好；在德国人中，HLA-DRS表达频率高者，结节病常呈慢性过程，HLA-DR3表达频率高者常呈急性病程［17］；在斯堪的纳维亚人中，HLA-DR17（3），HLA-DQB1*0201/0202等位基因表达增加与结节病的易感性成正相关。
（2）血管紧张素转换酶基因（ACE）：ACE基因位于人17q23染色体上，根据等位基因的不同可分为DD、ID、II三种［12］，对国内结节病患者的研究发现，DD型较对照组增多，ID型频率减少，II型无差别。DD型与高水平的血清ACE（sACE）相关，而ID型与低水平的sACE相关。研究发现，在芬兰人中，ACE-DD基因表达频率高者提示疾病预后较差；而在斯堪的纳维亚人中ACE基因多态性与结节病预后无关；在美国黑人中ACE-DD基因表达频率增加与结节病易感性成正相关；日本结节病患者中咳嗽及气道高反应等表现常与ACE-II基因有关。Alia P等［18］对17例结节病患者的研究发现，ACE-ID与结节病的易患性关系不大，但可提示该病的活动性，故对于ACE基因多态性的研究将有助于结节病的诊治。
（3）其他候选基因：主要有以下几种。
①TCR基因，斯堪的纳维亚结节病患者中，已发现具有AVZ3STCR的特异性T细胞能引起急性结节病，故TCR基因多态性与结节病的关系正被日渐重视［19］。
②Ig基因，免疫球蛋白的重链和轻链由Gm和κm基因编码。在意大利结节病患者中，Gm3±235*基因似乎具有保护性作用，多见于Ⅰ期结节病，而不常见于Ⅱ期、Ⅲ期结节病［20］。
③其他基因，如肿瘤坏死因子-α-307等位基因启动子与结节病的关系。TNF-α-307等位基因表达增加时，表现为症状轻微的结节病。白介素（IL）-1α*137、F13A*188两个等位基因表达频率均增加时，患结节病的危险系数是常人的6倍，如伴有家族史，则为常人的15倍。趋化因子受体CCRZ-641等位基因表达增加，则有保护作用，而CCR5ʓ32等位基因表达增加则与发病呈正相关［21］。
由此可见，遗传因素在结节病的发生、临床表现及预后中均起一定作用，但目前所知候选基因还很少，对于候选基因在结节病中的作用还未完全明确，尚须进一步探究。
3.与免疫相关 关于结节病肉芽肿的形成，目前较为一致地认为，它是机体对病变部位持续存在的抗原所发生的迟发型变态反应。这一免疫反应包括三个过程：①免疫活性细胞在病变部位的聚集；②抗原呈递细胞呈递抗原激活T细胞；③细胞因子的释放并发生一系列炎性反应［12］。研究表明，IL-1及IL-2在肉芽肿形成早期起重要作用；IL-16能促使淋巴细胞由外周向病变部位聚集；IL-8在进展性结节病病灶中浓度增高，可能与疾病进展相关［12］。在炎性反应早期，病变局部有CD4+T细胞及单核巨噬细胞聚集，并在局部有IFN-γ、IL-2等细胞因子分泌增加，属Th1型免疫反应。当病变部位Th2型T细胞增加预示了疾病进展或发生了纤维化，故Th1与Th2的比率变化与肉芽肿的形成及进展密切相关［22］。
4.与环境和职业有关 结节病的发病倾向于冬末春初，且与一定的职业和生活环境密切相关。研究发现，96个被确诊为结节病的患者中，有40%与结节病患者有密切接触史，而正常对照组仅为1%～2%。这提示结节病可能由于传染所致，也可能与结节病患者暴露于同一环境或职业因素有关。