六、治疗
对于癌栓的治疗，尚未有明确的指南供医师参考。目前建议联合由手术为主导，术后131I、外放射治疗为辅助的多模式治疗手段来达到治疗的效益最大化。
近10年的文献报道显示，对于存在手术适应证的患者，只要接受积极联合治疗，术后就有可能取得较长的生存期。Hyer等回顾性分析了60年内在该癌症中心治疗的5例癌栓患者，患者均接受了积极的联合治疗，并取得了良好的治疗效果，中位生存期达28个月，无病生存期为24个月。
（一）手术切除
1978年，Thompson等报道了首例手术切除滤泡状甲状腺癌合并癌栓病例，术后患者生存期达24个月。癌栓切除手术是多学科诊疗模式（MDT）的应用，需要头颈外科、心胸外科、血管外科、影像介入科等医师的共同参与，制订合理、完善的手术方式。
1.适应证及禁忌证
对于手术适应证的选择，外科医师必须仔细慎重，并进行个体化考虑。已有相关文献报道，对未分化癌类型患者进行手术，肿瘤细胞在术后形成系统性播散，加速疾病进展；或是病灶由分化型向低分化型转变，恶性程度加重，如乳头状癌可能转变成未分化癌，造成预后不良。
Marcy等认为手术绝对禁忌证应当包括：TNM分期为T4b期、局部复发并伴随转移、来自肾癌的广泛转移、气管侵犯和低分化癌。但笔者怀疑Marcy等的统计存在分期混乱并且证据不足。随着研究的进展，外科医师不再将肿瘤的血管侵犯、转移视为手术绝对禁忌证。通过手术切除，缓解腔静脉梗阻，通过辅助131I治疗转移灶，减轻肿瘤负荷，延长患者的生存周期并提高生存质量，积极的手术治疗已被接受。Onoda等报道的1例甲状腺滤泡癌合并癌栓伴多发肺转移患者，分期T4bN0M1，在接受积极的手术治疗后患者预后良好。
2.注意事项
（1）防治术中并发症：防止术中癌栓脱落，造成肺栓塞、心脏衰竭、心源性休克或心脏停搏等严重并发症。Marcy等汇报了1例术中癌栓脱落的情况，患者术前影像学检查提示癌栓自左颈内静脉延续至上腔静脉，术中突然出现一过性低血压和心律失常，癌栓远端消失，因患者血流动力学尚稳定，医师未行进一步取栓。术后增强CT提示癌栓阻塞左、右两肺的上肺动脉，医师依靠经皮静脉介入血栓抽吸导管将一部分癌栓抽吸出来。尽管患者预后尚良好，但文献未报道进一步的PET/CT检查结果，笔者认为脱落阻塞的癌栓可能增加肺转移的风险。因此，在剥离癌栓前可以先行结扎栓子两端的血管，或者在癌栓血管近心端放置暂时性过滤器。滤器放置操作的难易是由栓子位置决定的。如果癌栓出现在无名静脉，那么可以放置上腔静脉滤器；如果癌栓延伸至上腔静脉，那么滤器的置入就会相对困难，术者需要更加小心谨慎。
（2）循环旁路建立：术中阻断相应血管路径，可能会导致颈部、纵隔静脉回流障碍，因此旁路循环的建立尤为重要。当癌栓生长至右心房，体外循环是必需的，建立双侧颈内静脉与右心房的旁路，能保证血液循环通畅，同时也能防止癌栓的脱落。
（3）血管重建：对于低分化类型肿瘤，肿瘤细胞侵入血管壁或癌栓粘连在血管壁上，需要行大范围的静脉切除，因此术中有必要进行血管重建。同时，局部颈动脉或以血管为中心周围浸润超过270°，或者超声提示TNM分期为T4b期，在无禁忌证的情况下，术前需准备血管补片行血管重建。目前，重建材料包括自体组织如心包膜，或人造高分子材料如聚四氟乙烯材料。
3.手术方式和手术范围
首先，对于原发病灶应行甲状腺全切术，并行颈部淋巴结清扫。当癌栓存在于颈内静脉时，可以施行癌栓切除术；血管浸润严重者，行颈内静脉节段性切除。当癌栓蔓延至纵隔大血管，如头臂静脉和上腔静脉，仅仅通过锁骨切口很难对纵隔大静脉进行操作。因此，胸骨切开术在绝大多数病例中是必需的。Kawano等认为胸骨切开术能够获得开阔的手术视野，实现导管置入和夹闭主要静脉，对手术的展开有积极意义。静脉切除术和静脉重建被用于浸润严重的头臂静脉。当癌栓蔓延至右心房，医师需要搭配体外循环，施行心包切开术和心房切开术取栓（见图5-11和图5-12）。
图5-11 手术流程
图5-12 手术切除癌栓（箭头所示）
（二）术后辅助治疗
目前常规的甲状腺癌术后治疗方式为TSH抑制治疗、131I放射性核素治疗、外放射治疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗。由于目前报道癌栓的文献均未详细讲述术后辅助治疗的用法，因此治疗方案参考国内公认的专家共识。
1.TSH抑制治疗
分化型甲状腺癌是TSH依赖性肿瘤，TSH能够刺激表达TSH受体的肿瘤细胞生长。术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限，一方面补充甲状腺激素，另一方面抑制分化型肿瘤细胞生长。因此，TSH抑制水平与分化型甲状腺癌的复发、转移关系十分密切。近年来，提出了基于分化型甲状腺癌患者术后肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗不良反应风险的TSH抑制治疗目标。
目前公认的TSH抑制治疗方案：年轻患者直接启用目标剂量，平均为1.5～2.5μg/（kg·d）；50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量12.5～25.0 μg/d，甚至更少，增量需更缓、调整间期需更长，并严密监测心脏状况。L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T4剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2～3个月、2年内每3～6个月、5年内每6～12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。
需要特别指出的是：髓样癌、低分化甲状腺癌和未分化甲状腺癌，由于不表达TSH受体，其生长、增殖并非依赖于TSH的作用，需要应用放化疗进一步治疗。
2.131I治疗
131I分为清甲和清灶治疗两部分，清甲治疗采用131I清除术后残留的甲状腺组织，清灶治疗采用131I清除手术不能切除的具有摄碘能力的分化型甲状腺癌转移灶，从而缓解病情或清除病灶。目前认为，癌栓导致的肺转移风险较高，是131I治疗的对象之一。在指南中，对无法手术切除的摄碘性分化型甲状腺癌转移灶，选择性应用131I清灶治疗，其推荐等级为B级。
（1）治疗前准备。①131I清灶治疗前需要升高TSH水平，血清TSH＞30mIU/L可显著增加DTC病灶对131I的摄取；②131I清灶治疗前可进行诊断性全身核素显像（Dx-WBS），以了解摄取131I的复发转移病灶的部位、大小、数量及131I摄取程度，并协助估算131I治疗剂量。(https://www.daowen.com)
（2）治疗方案。目前，尚没有大规模的前瞻性研究对131I清灶治疗剂量和安全性进行报道。一般认为，首次131I清灶治疗应在131I清甲治疗3个月后，重复清灶治疗宜间隔4～8个月。131I清灶治疗的剂量依病情和分化型甲状腺癌转移灶部位而定，常用的经验治疗剂量为3.7～7.4GBq（100～200mCi）。
应当注意当肿瘤细胞发生失分化，被确定为碘难治性分化型甲状腺癌后，131I治疗效果不佳，应选用化疗药物、外放射治疗及手术切除进行治疗。目前，肿瘤靶向治疗药物（包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物）可能是一个突破点。部分化疗药物（如维甲酸）及小分子靶向药物（如司美替尼）对部分失分化病灶有诱导分化作用，能够提高或恢复转移灶摄取131I的能力。
3.外放射治疗
外放射治疗可以防止因手术切除不完整或癌细胞扩散导致甲状腺癌复发和转移，改善患者的预后。目前，外放射治疗的目的在于提高肿瘤的局部控制率，从而提高患者的生存率。131I治疗对未分化癌和碘难治性分化型甲状腺癌的疗效并不显著，因此以手术联合外放射治疗为主。
（1）适应证人群：①手术切缘有残留者，尤其是不摄取131I的患者；②术后残存病灶较大，虽然吸收131I，但不足以达到治疗剂量者；③无法手术切除的患者；④无法手术切除的复发或转移患者。
（2）外放射治疗方案的制订：靶区的确定应根据肿瘤病理类型、病变范围、淋巴结受侵犯等情况具体而定。目前对于外放射治疗最优的照射范围仍存在争议：①小野照射，主要包括残存或可能残存的肿瘤区；②大野照射，包括甲状腺瘤床区和区域淋巴引流区。
（3）照射剂量：一般在50～70Gy。不同放射剂量可以延长甲状腺未分化癌患者的生存期。Sugitani等对677例甲状腺未分化癌患者的回顾性分析表明，放疗剂量＞40Gy与＜40Gy比较，中位生存期分别为189天和72天，6个月和1年生存率分别为56%、31%和19%、8%（P＜0.0001）。Wang等回顾性分析的47例甲状腺未分化癌患者，其中高剂量组总放疗剂量＞40Gy、低剂量组总放疗剂量＜40Gy，结果表明高剂量组和低剂量组的6个月肿瘤局部控制率分别为94.1%、64.6%（P=0.02），患者的中位生存期分别为11.1和3.2个月（P＜0.0001）。因此，可以考虑提高放疗剂量以提高对甲状腺未分化癌残留病灶的杀灭作用。
4.化疗
数十年来，化疗被认为是姑息目的的全身性治疗，常应用于甲状腺未分化癌，或是肿瘤出现广泛转移、快速进展而严重威胁患者生命的情况。甲状腺未分化癌患者中有7%～23%出现远处转移，其中2/3的患者将对放射性碘治疗产生抵抗，而放射性碘难治的分化型甲状腺癌通常不被认为对化学疗法有反应。而绝大多数分化型甲状腺癌对化疗不敏感，故各指南均不推荐使用。
在单药治疗中，阿霉素被视为是传统化疗的标准疗法。对于晚期甲状腺未分化癌患者，采用IMRT外放射治疗联合低剂量阿霉素化疗是常用的治疗方案。目前，可应用于甲状腺未分化癌的化疗药物很多，包括阿霉素、紫杉醇类、吉西他滨、博来霉素等，有研究已证实阿霉素治疗的临床价值，治疗有效率为35%左右。此外，研究人员最近报道，紫杉醇和多西他赛的联合应用方案拥有更高的反应率。而多西他赛和顺铂的组合最初用于患有头颈部鳞状细胞癌的患者，目前也有文献系统分析了其方案的优势，实现了良好效果和可耐受的不良反应。
应当注意的是，多数甲状腺未分化癌患者进展迅速，患者一般状况差而不能耐受积极治疗。因此，慎重考虑个体肿瘤情况与治疗强度之间的平衡是极其重要的。
近年来，对甲状腺癌新辅助化疗的研究成为热点。目前较一致的认识是：对于部分年龄较大（＞60岁）、侵犯周围组织无法手术的分化型甲状腺癌患者，由长春新碱、阿霉素和/或紫杉醇组成的新辅助化疗可能有一定的疗效，与单独的阿霉素（或顺铂）相比，反应更加优异。Besic等对29名无法手术的分化型甲状腺癌患者行新辅助化疗，其中长春新碱19例（65.5%），长春新碱与阿霉素联合5例（17.2%），其他方案5例（17.2%），67个周期化疗后，13例（45%）患者肿瘤体积缩小＞50%，且全部患者化疗后可行手术治疗，患者5年及10年特异性生存率分别为77%和47%，5年和10年无病生存率分别为57%和46%。
5.靶向治疗
靶向治疗是以甲状腺癌相关基因和甲状腺癌相关信号通路为基础，从分子生物学角度出发，以DNA片段、RNA、蛋白质、受体等为靶点，特异性杀死肿瘤细胞的治疗方式。
适应证：手术、131I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性分化型甲状腺癌患者可考虑接受分子靶向药物治疗。
分化型甲状腺癌的靶向治疗，主要针对BRAF、RAS、PAX8/PPARγ、RET/PTC等基因。索拉非尼（sorafenib）作为BRAF基因抑制剂，既可以抑制RAF/MEK/ERK途径，也能抑制受体酪氨酸激酶。其不良反应常常引发呼吸困难和心脏毒性。司美替尼能够使肿瘤中存在BRAF突变的转移性甲状腺癌亚型患者肿瘤细胞再分化，提高放射性碘的亲和力。替吡法尼具有显著的抗增殖作用，主要作用于RAS突变细胞，与索拉非尼联合应用可同时抑制RAS/RM/MAPK/ERK和RET信号转导通路。目前，临床对于局部复发或远处转移的滤泡状甲状腺癌患者，识别PAX8/PPARγ重排具有重要的临床意义。研究发现，PPARγ激动剂曲格列酮和15-脱氧-Δ12，14前列腺素J2可以使肿瘤细胞从其黏附的基质上脱落，进而凋亡。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物-吡格列酮也具有抑制肿瘤细胞生长和浸润的作用。研究证实，噻格列酮可明显抑制肿瘤细胞增殖，并降低侵袭性。激活PPARy会导致胰岛素增敏，葡萄糖代谢增强，针对此位点的降糖药物罗格列酮，可再次诱导具有PAX8/PPARγ重排的患者重新摄取131I，从而达到治疗的目的。
目前，甲状腺髓样癌的治疗主要以手术联合靶向治疗为主。95%的遗传型髓样癌和70%的散发型髓样癌由RET基因突变引起，包括RET M918T、C634突变。因此，目前采用靶向RET基因和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂的治疗方案，如凡德他尼（vandetanib）已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于晚期不可手术切除的原位进展或远处转移的甲状腺髓样癌。卡博替尼（cabozantinib）是一种能同时抑制VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Fit-1/3/4、Tie2和AXL等靶点的TKI，相较凡德他尼，其对RET的亲和力更强，能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭，破坏肿瘤血管生成，促使肿瘤细胞及血管内皮细胞死亡；相应地，其不良反应多为严重出血。目前还有放射性核素靶向治疗，包括放射免疫治疗、放射受体疗法、多肽受体靶向治疗。Salaun等应用131I标记非特异性抗CEA单抗隆抗体形成131I-F6，并联合具有抑制血管生成作用的免疫球蛋白G1（IgG1）抗体贝伐单抗对移植瘤小鼠模型进行抗肿瘤治疗，结果显示明贝伐单抗预处理可改善131I-F6的疗效。靶向性多肽通常用于识别恶性肿瘤细胞表面表达的相应的特异性受体。甲状腺髓样癌表面能表达血管靶向性短肽（vascular targeting peptide，VTP）受体和多肽SR受体，基于此对第5代聚酰胺纳米材料表面进行修饰使其便于连接VTP，并用131I对其进行标记，形成靶向和核素一体的新型探针131I-PAMAM（G5.0）-VTP、131I-PAMAM（G5.0）-SR。结果表明，这两针能种探被相应的细胞所摄取，从而发挥放射性核素的治疗作用。
甲状腺未分化癌靶向疗法的进展速度缓慢，主要的靶向治疗试验多针对BRAF基因突变的靶向治疗。mTOR抑制剂依维莫司治疗侵袭性甲状腺癌的Ⅱ期临床试验包括5例甲状腺未分化癌患者，其中3例病情进展，1例病情稳定，1例接近完全缓解。
6.免疫治疗
在甲状腺肿瘤的发生和发展中，人体免疫环境存在3个阶段的变化：消除、平衡、逃逸。在消除阶段，免疫系统可以识别并清除转化的肿瘤细胞。在平衡阶段，由于免疫系统的初始压力，肿瘤细胞变体，出现逃避免疫监视的能力。在逃逸阶段，进化的肿瘤细胞能够逃脱免疫系统，导致肿瘤生长和临床疾病。免疫治疗正是利用患者免疫系统中的特异性，或是修补免疫系统的缺陷来杀灭机体肿瘤细胞。主要表现为两种形式：一种是增加肿瘤特异性免疫反应，另一种是对抗肿瘤的免疫抑制潜能。目前已知的免疫治疗方法包括肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等。
对于肿瘤的免疫治疗策略，目前共有4类。
（1）抑制肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）的募集。甲状腺肿瘤组织中表达增加的CSF-1和CCL-2分子是TAM的化学引诱物。TAM占甲状腺未分化癌的浸润程度在50%以上，并在一定程度上代表晚期分化型甲状腺癌，因此阻断和靶向CCL-2/CCR2和CSF-1/CSF-1R途径前景广阔。该方法不仅抑制TAM M2表型的募集，还能促使转换成TAM M1抗肿瘤表型。也有研究表明，甲状腺癌中增加的2型TAM与淋巴管浸润之间有很强的相关性，提示2型TAM在淋巴侵袭过程中起重要作用。
（2）鉴定肿瘤特异性抗原和肿瘤新抗原。肿瘤疫苗治疗是目前最具潜力的肿瘤免疫疗法，其原理是利用树突状细胞在人体免疫系统中的特殊地位调节免疫功能；同时，在低分化和间变性肿瘤中甲状腺肿瘤新抗原存在更为普遍，结合甲状腺特异性蛋白（甲状的腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶）共同表达的肿瘤相关抗原来制备肿瘤疫苗。使用甲状腺髓样癌的降钙素、癌胚抗原和肿瘤裂解物来制备树突状细胞疫苗，已显示出一些临床前景。
（3）阻断和抑制免疫检查点。机体中的某些免疫细胞自身存在免疫抑制功能，调节性T细胞（Treg）能抑制树突状细胞分化成熟以进一步诱导CD4+T细胞分化为免疫抑制性细胞。Treg表达的“免疫检查点”称为细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1（PD-1），与其相应的配体分别为CD80/86和PD-L1/PD-L2，能够抑制自身免疫功能。因此阻断这些抑制途径可增强效应T细胞，并抑制调节抑制细胞。CTL-4抗体如易普利姆玛（ipilimumab）和替西木单抗（tremelimumab），以及抗PD-1抗体如帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（novilumab），被FDA批准用黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾癌等的治疗。
（4）恢复TAM的肿瘤吞噬能力和增强肿瘤抗原呈递。大多数癌细胞包括甲状腺癌细胞，能表达抑制性受体CD47，其配体是TAM信号调节蛋白α（SIRPa）。这种受体-配体相互作用抑制了TAM的吞噬能力，并且通过树突状细胞损害肿瘤抗原呈递。研究表明，在已有的动物模型上，通过使用单克隆抗体阻断CD47或SIRPa，就能恢复该通路对肿瘤的免疫抑制能力。单克隆抗体治疗将特异性的抗体携带至肿瘤细胞局部，通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤细胞。